Автономна нейропатія у хворих цукровим діабетом 1 типу: риски, течія, діагностика і лікування

Примітки: 1. * Р < 0,05, ** Р < 0,01, *** Р < 0,001 - у порівнянні з хворими без дискінезії; 2. a Р < 0,05, aa Р < 0,01, aaa Р < 0,001 - у порівнянні з хворими з гіпертонічною-гіперкінетичною формою; 3. б Р < 0,05, бб Р < 0,01, ббб Р < 0,001 у порівнянні з хворими з гіперкінетичноюгіпотонічною формою; 4. в Р < 0,05 у порівнянні з хворими з гіперкінетичноюгіпертонічною формою; 5. # Р < 0,05, ## Р < 0,01, ### Р < 0,001 - у порівнянні з показниками здорових осіб.

Підтвердженням розвитку гіпертонічної-гіперкінетичної форми дискінезії на початку змін АНС стали результати обстеження 24 хворих з вперше виявленим ЦД, у 9 з яких розвиток цієї форми виник на тлі вегетативної дисфункції: LF = 236,033,7 мс2 , HF = 239,350,4 мс2, на відміну від здорових: LF = 596,184,8 мс2, HF = 781,4152,8 мс2, (Р < 0,01).

Таким чином, у хворих на ЦД спостерігалися зв'язані з ураженням АНС зменшення скоротливості жовчного міхура, збільшення залишкового його об'єму, однак ці зміни немає підстав розглядати, як ранні ознаки ДШКАН, оскільки вони не притаманні початковій стадії ДАН. Навпаки, різні форми дискінезії жовчних шляхів, що спостерігалися у 83,5 % хворих на ЦД, виникали на тлі певних порушень стану АНС, починаючи з початкових до виражених, і у характерній послідовності - спочатку гіпертонічна-гіперкінетична, гіперкінетична-гіпотонічна і гіперкінетична-гіпертонічна форми дискінезії жовчних шляхів, які характеризуються посиленням спорожнення жовчного міхура, а потім гіпокінетична-гіпертонічна і гіпокінетична форми, зі зменшенням скоротливості жовчного міхура. Отже, форми дискінезії жовчних шляхів, які характеризуються посиленням спорожнення жовчного міхура, є ранніми ознаками ДШКАН, а форми дискінезії зі зниженням його скоротливості, як і збільшення залишкового об'єму жовчного міхура, є більш пізніми її ознаками, які спостерігаються лише у хворих з розвинутими стадіями автономної нейропатії (очевидній і тяжкій).

Функціональний стан нижніх сечових шляхів у хворих на ЦД та зв'язок його порушень з активністю АНС

Дослідження стану нижніх сечових шляхів 94 хворих на ЦД показало, що в той час як дизуричні прояви відмічали 33,0 % з них, за допомогою радіоізотопного методу ознаки ДЦ були виявлені у 53,2 % хворих, в тому числі майже у половини хворих з вперше виявленим ЦД.

Діабетична цистопатія характеризувалася збільшенням об'єму залишкової сечі (28,23,7 мл у порівнянні з 6,50,9 мл у здорових осіб, Р < 0,001), збільшенням ефективної ємності сечового міхура (373,819,7 мл проти 253,324,0 мл у здорових, Р < 0,001) та порушеннями уродинаміки: сповільненням середньої об'ємної швидкості потоку сечі та подовженням часу сечовипускання (відповідно, 10,30,7 мл/с і 34,92,7 с проти 16,42,0 мл/с і 16,42,0 с у здорових, Р < 0,01-0,001). Збільшення об'єму залишкової сечі та зниження середньої об'ємної швидкості потоку сечі відбувалися лише у хворих з вираженим порушенням стану симпатичного і парасимпатичного відділів АНС, про що свідчили суттєво нижчі, ніж у хворих без цих змін, показники аналізу ВРС: SDNN, RMSSD, pNN50, TP, LF та HF (P < 0,05-0,01).

Враховуючи думку, що підвищення залишкової сечі є критерієм, який визначає перехід між початковою та вираженою стадіями нейрогенного сечового міхура [Ellenberg M., 1980], було проведене порівняння уродинамічних даних у хворих з підвищеним та нормальним об'ємом залишкової сечі для визначення тих зв'язаних зі станом АНС уродинамічних порушень, які б передували відомим критеріям діагностики ДЦ.

Дослідження показало, що у хворих з нормальним об'ємом залишкової сечі не всі уродинамічні показники були нормальними. У них спостерігалося вірогідне зниження середньої об'ємної швидкості потоку першої половини загального об'єму сечі (13,91,5 мл/с проти 21,33,1 мл/с у здорових осіб, P < 0,05), подовження часу її виділення та загального часу сечовипускання (відповідно, 11,71,1 і 24,92,3 с проти 6,40,6 і 16,42,0 с у здорових, P < 0,01-0,001). Ці зміни, як показав аналіз ВРС, відбувалися на тлі порушень функції АНС, про що свідчили нижчі за нормальні значення статистичного аналізу: SDNN, RMSSD, pNN50, вища AMo та нижчі показники спектрального аналізу: TP, VLF, HF (P < 0,05-0,01).

Таким чином, у хворих на ЦД відмічається зв'язок функціональних порушень нижніх сечових шляхів зі станом АНС і на тлі початкових вегетативних змін на етапі компенсованої функції детрузора, до появи таких відомих її ознак, як підвищення об'єму залишкової сечі і ефективної ємності сечового міхура, зниження середньої та максимальної об'ємних швидкостей потоку сечі, з'являються ранні ознаки діабетичної цистопатії у вигляді зниження середньої об'ємної швидкості потоку першої половини загального об'єму сечі, подовження часу її виділення та загального часу сечовипускання.

Стан периферичного автономного та соматичного відділів нервової системи у хворих на ЦД з остеоартропатією Шарко

Для визначення факторів ризику розвитку остеоартропатії Шарко було проведене додаткове вивчення стану периферичної нервової системи у 17 хворих на ЦД з нещодавно розвинутою остеоартропатією Шарко і у 31 пацієнта, аналогічного за статтю, віком, тривалістю хвороби та наявністю ДАН і ДХСМП, яке показало, що в них є суттєві відмінності. Так, при наявності в обох групах хворих подібної клінічної симптоматики ДХСМП і ДАН, електронейроміографічне обстеження зареєструвало суттєве зниження ШПІ по моторних волокнах великогомілкового і ліктьового нервів у хворих обох груп, однак ступінь зниження ШПІ по моторних волокнах великогомілкового нерва був вірогідно нижчим у хворих з остеоартропатією Шарко, ніж без неї - відповідно, 29,871,13 м/с проти 32,850,74 м/с (Р < 0,05). У 5 хворих з в'ялими паралічами стоп взагалі спостерігалася відсутність М-відповіді при супрамаксимальному електричному подразненні великогомілкового нерва, що може свідчити про різке порушення біоактивності м'яза стопи та його денервацію [Бадалян Л.О., Скворцов И.А., 1986].

За результатами проведених автономних рефлекторних тестів у пацієнтів з остеоартропатією Шарко вірогідно частіше спостерігалися патологічні результати ортостатичного тесту, відповідно у 14 з 17 проти 13 з 31 хворого без остеоартропатії (P < 0,02). Частіше спостерігалися патологічні і граничні результати тесту коефіцієнт 30:15, відповідно, у 9 з 17, проти 10 з 31 хворого без остеоартропатії Шарко (P < 0,05) та такі ж показники тесту Вальсальви, відповідно у 14 з 17 пацієнтів з остеоартропатією проти 14 з 31 без неї (P < 0,05). Загалом, у пацієнтів з остеоартропатією Шарко вірогідно частіше виявлялася тяжка стадія ДАН - у 14 з 17 проти 13 з 31 хворого без остеоартропатії (P < 0,02).

За даними аналізу ВРС, в обох групах хворих мало місце значне зниження тонусу симпатичного і парасимпатичного відділів АНС, а також активації церебральних систем вегетативної регуляції, про що свідчили суттєво нижчі показники статистичного аналізу: SDNN, RMSSD, pNN50, вища AMo та нижчі величини спектрального аналізу - TP, VLF, LF, HF, LFn, HFn, LF/HF. Однак ступінь ураження АНС у пацієнтів з остеоартропатією Шарко був більш вираженим, з погіршенням симпато-парасимпатичної барорефлекторної регуляції: в них зареєстровані нижчі показники LF і TP (відповідно, 5,00,6 і 29,13,1 мс2 проти 11,72,7 і 51,09,5 мс2 у пацієнтів без неї, Р < 0,05). Зменшення симпатичної активності з подальшим порушенням симпато-парасимпатичного балансу супроводжувалося підвищенням вище норми показника відносного вкладу парасимпатичного впливу HFn (63,83,7 % проти 50,82,5 %, Р < 0,01).

Отже, розвитку остеоартропатії Шарко сприяють поєднання різко вираженої ДХСМП з вираженою ДАН. Роль останньої в патогенезі остеоартропатії обумовлена не тільки порушенням впливу симпатичного відділу нервової системи, але, як показали результати дослідження, суттєвим зниженням парасимпатичної активності, що має істотне значення в механізмі барорефлекторної регуляції.

Таким чином, для початку розвитку остеоартропатії Шарко є характерними наступні зміни стану автономного і соматичного відділів нервової системи: 1) різке згасання загальної потужності спектра ВРС і потужності низькочастотного його компонента, зниження симпато-вагального індексу з високим показником відносного вкладу парасимпатичного впливу на ритм серця (HFn); 2) вірогідно частішого порушення автономних рефлекторних тестів коефіцієнта 30:15, ортостатичного та Вальсальви; 3) різкого падіння ШПІ або відсутності його проведення по моторних волокнах нервів нижніх кінцівок. Наявність у хворого цих неврологічних ознак може свідчити про початок гострої стадії остеоартропатії Шарко і сприяти її ранній діагностиці, а при її відсутності слугувати маркером підвищеного ризику її розвитку.

Взаємозв'язок розвитку ДКАН і ДХСМП у хворих на ЦД 1 типу

Порівняльний аналіз розвитку ДКАН і ДХСМП у хворих на ЦД виявив прямий загальний зв'язок як між клінічними, так і їх доклінічними стадіями. Серед 101 (47,9 %) пацієнта з ДКАН з 211 обстежених хворих на ЦД вірогідно частіше виявлялася ДХСМП - у 99 пацієнтів, ніж серед 110 хворих без клінічних ознак ДКАН, де вона була у 70 з них (P < 0,01). У хворих з ДАН була істотно нижча ШПІ по великогомілковому і ліктьовому нервах, ніж у хворих без неї, відповідно 26,321,81 і 42,340,71 м/с проти 41,260,84 і 52,010,93 м/с (P < 0,001) і зменшувалася з її прогресуванням на нижніх кінцівках з 33,441,08 м/с при початковій стадії до 20,29 2,82 м/с при тяжкій (P < 0,001).

В свою чергу, у хворих з ДХСМП, на відміну від пацієнтів без її клінічних ознак, відмічалися значніші зміни функціонального стану АНС. Так, нижчими були показники спектрального аналізу ВРС - VLF, LF і HF (відповідно 153,918,7, 139,224,2 і 121,621,5 мс2 проти 351,345,3, 375,752,2 і 460,572,4 мс2; P < 0,001). Як і були нижчими чинники його статистичного аналізу: SDNN, CV, RMSSD, pNN50 та вищою AMo (P < 0,001). Всі ці показники вірогідно погіршувалися разом з прогресуванням ДХСМП від часу її виникнення паралельно порушенню проведення імпульсу по нервах до різко вираженої її стадії з появою при цьому симпато-вагального дисбалансу - зниження індексу LF/HF з 1,1440,158 до 0,5050,105 (P < 0,01). Кореляційний аналіз показав, що існує позитивний зв'язок між показниками ВРС стану АНС - SDNN, RMSSD, pNN50, TP, VLF, LF, HF і даними соматичного відділу нервової системи - ШПІ по великогомілковому і ліктьовому нервах (r = +0,47-0,64; P < 0,01).

Таким чином, результати обстеження вказують на існування тісного прямого зв'язку між різними стадіями доклінічного і клінічного розвитку ДКАН і ДХСМП, між темпами прогресування паралельно існуючих уражень автономного і соматичного відділів нервової системи у хворих на ЦД 1 типу, що може використовуватися для ранньої діагностики клінічно латентних автономних порушень на підставі існуючих маніфестних проявів ДХСМП. Виявлений зв'язок був нещодавно підтверджений іншим дослідженням [Marques J.I. et al., 2007].

Стан поліолового шляху обміну глюкози при діабеті і вплив на нього препарату унітіолу

Відомі дані, що накопичення у нервах і стінках судин сорбітолу, яке викликає морфологічні і функціональні порушення у нервових волокнах, відбувається на тлі не тільки підвищеної активності альдозоредуктази, але і пригнічення активності сорбітолдегідрогенази [Yagihashi S. et al., 1990; Love A., Cotter M.A., Cameron N.E., 1995], стали приводом вивчення впливу сірковмісного препарату унітіолу на активність останньої. Вибір препарату був обумовлений тим, що він є донатором сульфгідрильних груп [Гончаров Л.И., 1990], а сорбітолдегідрогеназа, як відомо, належить до ферментів, що містять сульфгідрильну групу в активному центрі.

Вивчення активності сорбітолдегідрогенази у 36 хворих на ЦД і вплив на неї препарату унітіолу показало, що на початку спостереження в групі пацієнтів, які надалі приймали унітіол і в групі, що не отримували лікування препаратом, активність її була знижена - відповідно, 28,01,9 та 30,51,9 нмоль субстрату/мг білка . хв, порівняно з даними здорових осіб - 41,21,6 нмоль субстрату/мг білка . хв (P < 0,001).

Після курсу лікування унітіолом активність сорбітолдегідрогенази у хворих підвищилася і досягла нормального рівня 37,33,5 нмоль субстрату/мг білка . хв (P < 0,05); на відміну від них, у хворих, що не приймали унітіолу, активність сорбітолдегідрогенази не змінилася, залишившись зниженою - 30,92,9 нмоль субстрату/мг білка . хв (P > 0,1).

Подальше експериментальне вивчення впливу унітіолу на стан поліолового шляху, а саме, на вміст сорбітолу і активність альдозоредуктази показало, що у щурів з стрептозотоциновим діабетом відбувалося суттєве зростання активності альдозоредуктази до 75,36,7 нмоль субстрату/мг білка . хв проти 42,43,5 нмоль субстрату/мг білка . хв у контрольних тварин (Р < 0,01). При цьому спостерігалося значне, більш ніж у 10 разів, збільшення вмісту сорбітолу у сідничному нерві до 1,390,12 мкмоль/г тканини при 0,130,09 мкмоль/г тканини у контрольних тварин (Р < 0,001).

Застосування протягом 14 діб унітіолу в дозі 9 мг/кг маси тіла перешкоджало надмірному накопиченню сорбітолу у сідничному нерві діабетичних щурів: 1,010,07 мкмоль/г тканини проти 1,390,12 мкмоль/г тканини у тварин без унітіолу (Р < 0,05). При цьому суттєвої зміни активності альдозоредуктази не спостерігалося.

Таким чином, при діабеті спостерігається активація поліолового шляху обміну глюкози - суттєве накопичення сорбітолу у сідничному нерві на тлі підвищення активності альдозоредуктази та зниження активності сорбітолдегідрогенази. Унітіол, як показали результати роботи, позитивно діє на змінений при діабеті поліоловий шлях обміну глюкози, запобігаючи надмірному накопиченню сорбітолу у периферичних нервах. Це не було наслідком зміни активності ферменту першої ланки поліолового шляху - альдозоредуктази, тому що унітіол не мав на неї інгібуючого впливу, а пов'язане зі збільшенням катаболізму сорбітолу на тлі підвищення активності ферменту другої ланки - сорбітолдегідрогенази.

Вплив унітіолу, тіосульфату натрію і б-ліпоєвої кислоти на перебіг ДКАН у хворих на ЦД 1 типу

Вивчення впливу сірковмісних препаратів унітіолу і подібного за властивостями препарату тіосульфату натрію на перебіг ДКАН у 91 хворого на ЦД 1 типу показало, що курси лікування вищезгаданими препаратами позитивно впливають на клінічну симптоматику автономної нейропатії, приводячи до зникнення майже у половини і зменшення у другої половини пацієнтів її клінічних ознак.

За результатами аналізу ВРС у хворих після курсу лікування унітіолом, на відміну від пацієнтів контрольної групи, відмічалося підвищення суттєво знижених до терапії загальної потужності спектра і всіх її складових компонентів - VLF, LF, HF та симпато-вагального індексу LF/HF (табл. 6).

Після лікування хворих тіосульфатом натрію також відбулося зростання знижених до цього TP, VLF, LF, HF (див. табл. 6).

Таблиця 6

Результати спектрального аналізу варіабельності серцевого ритму у хворих з діабетичною кардіоваскулярною автономною нейропатією на тлі терапії з унітіолом, тіосульфатом натрію або б-ліпоєвою кислотою і без них (Mm)

Групи обстежених	TP, мс2	VLF, мс2	LF, мс2	HF, мс2	LF/HF
Здорові особи (n=40)	1815,1180,4	637,076,8	549,760,9	628,4101,9	1,2030,133
Контрольна група (n=16): на початку спостереження в кінці спостереження	52,18,2* 49,39,8	33,76,4* 28,56,3	3,90,8* 3,30,9	12,92,4* 14,22,2	0,5350,053* 0,4640,049
Основні групи: 1-а підгрупа (n=31): до унітіолу після лікування унітіолом	43,85,4* 130,825,0 aa	21,63,1* 72,011,4 aaa	3,30,6* 11,12,3 aa	17,82,5* 45,513,0 a	0,4210,035* 0,5460,036 a
2-а підгрупа (n=20): до тіосульфату натрію після терапії тіосульфатом натрію	59,910,1* 122,924,8 a	36,67,9* 72,314,3 a	4,60,9* 11,23,0 a	15,42,3* 25,74,3 a	0,5380,049* 0,6120,074
3-а підгрупа (n=24): до б-ліпоєвої кислоти після лікування б-ліпоєвою кислотою	35,66,5* 105,719,6 aa	21,34,5* 68,914,3 aa	2,30,5* 8,11,8 aa	11,12,0* 22,13,7 a	0,4590,035* 0,5730,064

Примітки: 1. * Р < 0,001 у порівнянні з показниками здорових осіб;

2. a Р < 0,05, aa Р < 0,01, aaа Р < 0,001 у порівнянні з показниками хворих до лікування.

Проведений для порівняння курс терапії відомим у лікуванні ДКАН препаратом - б-ліпоєвою кислотою - привів до поліпшення клінічної симптоматики ДКАН: зникнення у половини хворих і зменшення у решти пацієнтів її клінічних проявів.

За даними аналізу ВРС, після лікування хворих б-ліпоєвою кислотою відбулося підвищення TP, VLF, LF, HF (див. табл. 6).

У контрольній групі хворих, що отримували лише інсулінотерапію, тільки у 5 пацієнтів зменшилася загальна слабкість. Змін у них об'єктивних даних вегетативного статусу не відмічено (див. табл. 6).

Враховуючи сучасну точку зору на природу формування спектральних компонентів ВРС, отримані результати свідчать, що у хворих з ДКАН під впливом унітіолу і тіосульфату натрію, як і після б-ліпоєвої кислоти, відбувається підвищення функціональної активності симпатичного і парасимпатичного відділів АНС та церебральних систем надсегментарного рівня вегетативної регуляції.

Таким чином, вивчення впливу унітіолу і тіосульфату натрію на перебіг ДКАН показало, що курс лікування кожним з них позитивно впливає на її клінічну симптоматику і функціональний стан АНС. Порівняльний аналіз ефективності впливу на перебіг ДКАН унітіолу, тіосульфату натрію, б-ліпоєвої кислоти свідчить, що лікування кожним з них супроводжується практично однаковим клінічним ефектом та динамікою об'єктивних показників стану АНС і, що за терапевтичною ефективністю унітіол і тіосульфат натрію не поступаються відомому в її лікуванні препарату - б-ліпоєвій кислоті.

Вплив унітіолу, тіосульфату натрію і б-ліпоєвої кислоти на перебіг ДШКАН з холецистопарезом у хворих на ЦД 1 типу

Дослідження впливу препаратів унітіолу, тіосульфату натрію і б-ліпоєвої кислоти на перебіг ДШКАН, проведене у 63 хворих на ЦД 1 типу з холецистопарезом показало, що курси лікування згаданими препаратами позитивно впливають на її перебіг. Так, після курсу терапії унітіолом спостерігалася позитивна динаміка клінічної симптоматики ДШКАН - у всіх хворих зникли біль та відчуття важкості у правій підреберній ділянці, нудота, блювання. У 12 з 15 хворих, які приймали унітіол, спостерігалася нормалізація випорожнення. У решти пацієнтів значно зменшилися диспептичні явища.

За даними ультразвукової холецистографії, після лікування з унітіолом зареєстроване підвищення, зниженої до лікування, скоротливої активності жовчного міхура. Відсоток його скорочення суттєво виріс на 15-, 30-, 40- та 60-й хв після жовчогінного сніданку (табл. 7). При цьому спостерігалося зменшення залишкового об'єму жовчного міхура з 14,32,1 см3 до 8,01,4 см3 (Р < 0,05).

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5