Автономна нейропатія у хворих цукровим діабетом 1 типу: риски, течія, діагностика і лікування

Автономна нейропатія у хворих цукровим діабетом 1 типу: риски, течія, діагностика і лікування

29

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

„ІНСТИТУТ ЕНДОКРИНОЛОГІЇ ТА ОБМІНУ РЕЧОВИН

ім. В.П. КОМІСАРЕНКА АМН УКРАЇНИ”

ТКАЧ Сергій Миколайович

УДК: 616.379-008.64: 616.8]-06-07-08: [615.21: 546.22]

АВТОНОМНА НЕЙРОПАТІЯ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 1 ТИПУ: ФАКТОРИ РИЗИКУ, ПЕРЕБІГ, ДІАГНОСТИКА І ЛІКУВАННЯ

14.01.14 - ендокринологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ - 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній установі „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України”.

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор, академік НАН і АМН України, РАМН Єфімов Андрій Семенович, Державна установа „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України”, заступник директора з наукової роботи клініки, завідувач відділу діабетології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Лучицький Євген Васильович, Державна установа „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України”, завідувач відділення клінічної андрології;

доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України, академік академії наук вищої школи Зозуля Іван Савович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, проректор з наукової роботи, завідувач кафедри медицини невідкладних станів;

доктор медичних наук, професор Славнов Валентин Миколайович, Національний науковий центр „Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України”, завідувач лабораторії радіоізотопних методів дослідження.

Захист відбудеться „ 1 ” липня” 2008 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.558.01 з ендокринології в Державній установі „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України” (04114, Київ, вул. Вишгородська, 69). З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України” (04114, Київ, вул. Вишгородська, 69).

Автореферат розісланий „ 30 ” травня ” 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор біологічних наук Л.М. Калинська

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ураження автономної нервової системи (АНС) - діабетична автономна нейропатія (ДАН) є тяжким і частим ускладненням, яке спостерігається у 16,8-54,0 % хворих на цукровий діабет (ЦД) 1 типу [Ziegler D., 2001; Low P.A. et al., 2004]. Однак ДАН залишається маловивченим і нерідко пізно діагностованим у медичній практиці ускладненням, яке вкрай важко піддається терапії. Це пов'язане з тривалим асимптоматичним перебігом ДАН, недостатньо розробленими методами її ранньої діагностики і лікування.

Наявність ДАН значно погіршує якість життя хворих і визначає його несприятливий прогноз. Її існування не тільки істотно впливає на перебіг ЦД та інших його ускладнень. Вона визнана самостійним незалежним фактором смертності, що у 2-10 разів зменшує виживання хворих на ЦД [Vinik A.I.et al., 2003; Astrup A.S. et al., 2006]. Із хворих з ДАН протягом 5-10 років гине 25-50 % [Bansal V., Kalita J., Misra U.K., 2006]. Перш за все, це пов'язане з діабетичною кардіоваскулярною автономною нейропатією (ДКАН), яка значно підвищує ризик розвитку ішемічної хвороби серця, нестабільної стенокардії, лівошлуночкової дисфункції, аритмії, безбольової форми інфаркту міокарда та виникнення раптової смерті [Vinik A.I. et al., 2003; Jermendy G., 2003; Duby J.J. et al., 2004; El-Menyar A.A., 2006]. Остання за частотою зрівнялася з випадками смерті від діабетичного кетоацидозу [Dahlquist G., Kallen B., 2005].

Ураження АНС інших органів і систем організму хворих на ЦД також призводять до негативних наслідків. Діабетична шлунково-кишкова автономна нейропатія (ДШКАН), з характерними для неї гастропарезом, ентеропатією та холецистопарезом, є однією з основних причин лабільного перебігу хвороби, а також підвищення у 2-5 разів ризику розвитку жовчнокам'яної хвороби, у порівнянні з загальною популяцією [Бурков С.Г., Гребенев А.Л., 1994; Feigenbaum K., 2006].

Діабетична цистопатія (ДЦ), яка виникає внаслідок порушення АНС сечових шляхів, є грізним фактором підвищеного ризику розвитку інфекції сечових шляхів, нефролітіазу, гострої затримки сечі та прискорення розвитку діабетичної нефропатії [Hampel C. et al., 2003]. Крім того, ДЦ визнано незалежним фактором ризику нетримання сечі, що турбує майже 50 % хворих похилого віку, суттєво погіршуючи якість їх життя [Brown J.S. et al., 2005].

Остеоартропатія Шарко, що розвивається на тлі ураження АНС та характеризується деструкцією кісток і суглобів нижніх кінцівок, призводить до стійкої втрати працездатності та інвалідності хворих і у 37 % випадків є причиною розвитку трофічних виразок, а також нерідко ампутацій і передчасної смерті [Chammas N.K. et al., 2001] .

Недостатньо ефективним залишається лікування ДАН, яке є, головним чином, симптоматичним, потребує довготривалого застосування ліків та приховує чимало побічних ефектів [Horowitz M., Fraser R., 1994; Stassen M.P., 2005]. У впровадженні патогенетичної терапії ДАН зроблено лише перші кроки. На необхідності її розробки наголошується у заяві Американської Діабетичної Асоціації при розгляді актуальних питань діабетології [Boulton A.J. et al., 2005]. Крім доказів впливу інтенсивної інсулінотерапії у певному запобіганні розвитку ДАН лише незначна кількість серед запропонованих в експерименті патогенетичних засобів лікування отримала дозвіл на клінічне застосування. А для тих, що впроваджені у практику (б-ліпоєва кислота, інгібітори альдозоредуктази, інгібітори АПФ), ефективність доведена, головним чином, при лікуванні ДКАН [Кириєнко Д.В., Боднар П.М., Щербак А.В., 1998; Урбанович А.М., 2002; Pfeifer M.A. et al., 1997; Ziegler D. et al., 1997; Didangelos T.P. et al., 2005]. Лікування ДШКАН і ДЦ залишається симптоматичним [Malcolm A., Camilleri M., 1999; Yang C.C., Bradley W.E., 1999].

Все вищезгадане зумовлює актуальність вивчення ураження АНС у хворих на ЦД 1 типу, розробку методів ранньої діагностики і патогенетичного лікування ДАН.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертаційна робота виконувалася в Державній установі „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України” і була фрагментом таких науково-дослідних робіт: „Розробка нових методів профілактики, діагностики і лікування ускладнень ЦД” (1991-1992 рр.), державний реєстраційний № 0191.0047352; „Вивчити патогенетичні механізми ЦД і розробити теоретичне обґрунтування нових методів їх лікування” (1991-1993 рр.), державний реєстраційний № 0191.0047860; „Розробка сучасних диференційованих підходів до лікування інсулінозалежного та інсулінонезалежного ЦД і діабетичних ангіопатій” (1992-1994 рр.), державний реєстраційний № UA 01003065; „Поглиблене вивчення окремих ланок патогенезу ЦД і діабетичних ангіонейропатій з метою теоретичного обґрунтування і розробки нових методів їх діагностики і лікування” (1995-1997 рр.), державний реєстраційний № 0195U006844; „Вивчити нові методи лікування ЦД і його ускладнень” (1996-1999 рр.), державний реєстраційний № 0196U012297; „Створити комп'ютерний реєстр хворих на ЦД 2 типу, а також дітей м. Києва, розробити ефективні методи діагностики і лікування ЦД і його ускладнень” (2000-2002 рр.), державний реєстраційний № 0100U003650 (Комплексна програма „Цукровий діабет”); „Розробити нові методи діагностики, лікування і профілактики ЦД та його ускладнень з метою їх впровадження в практику” (2003-2005 рр.), державний реєстраційний № 0103U0003065 (Комплексна програма „Цукровий діабет”); „Вивчити патофізіологічні особливості хронічних ускладнень ЦД 1 і 2 типу і розробити диференційовані методи їх лікування і профілактики” (2004-2006 рр.), державний реєстраційний № 0104U003255.

Мета дослідження. Дослідити закономірності розвитку уражень АНС при ЦД та розробити методи ранньої діагностики, патогенетично обґрунтованого лікування і профілактики ДАН у хворих на ЦД 1 типу.

Завдання дослідження

1. Встановити фактори ризику розвитку вегетативної дисфункції у хворих з вперше виявленим ЦД 1 типу.

2. Вивчити перебіг порушень АНС у хворих на цукровий діабет на основі використання методу спектрального та статистичного аналізу варіабельності ритму серця (ВРС) і надати характеристику стадій ДКАН.

3. Вивчити зв'язок змін моторно-евакуаторної функції шлунка та моторики позапечінкових жовчних шляхів зі станом порушення АНС у хворих на ЦД, встановити послідовність виникнення дискінезій при розвитку вегетативних порушень і ранні ознаки ДШКАН.

4. Визначити зв'язок уродинамічних змін зі станом порушення АНС у хворих на ЦД, встановити послідовність їх виникнення при прогресуванні вегетативних порушень і виявити ранні ознаки ДЦ.

5. Вивчити у хворих на ЦД 1 типу стан автономного і соматичного відділів нервової системи на початку розвитку остеоартропатії Шарко і встановити маркери підвищеного ризику її розвитку.

6. Дослідити зв'язок уражень автономного і соматичного відділів нервової системи у хворих на ЦД і провести порівняльний аналіз розвитку ДКАН і діабетичної хронічної сенсорно-моторної полінейропатії (ДХСМП).

7. Вивчити вплив препарату унітіолу на поліоловий шлях обміну глюкози при експериментальному стрептозотоциновому діабеті та у хворих на ЦД.

8. Визначити вплив препаратів унітіолу і тіосульфату натрію на перебіг ДКАН у хворих на ЦД і порівняти їх дію з відомим засобом її лікування - б-ліпоєвою кислотою.

9. Вивчити вплив препаратів унітіолу, тіосульфату натрію і б-ліпоєвої кислоти на перебіг ДШКАН у хворих на ЦД.

10. Вивчити вплив препарату унітіолу на перебіг ДЦ у хворих на ЦД.

Об'єкт дослідження - автономна нейропатія у хворих на ЦД.

Предмет дослідження - перебіг, діагностика ДКАН, ДЦ, ДШКАН і остеоартропатії Шарко при ЦД 1 типу та лікування сірковмісними препаратами хворих з автономною нейропатією.

Методи дослідження

Виходячи з мети та основних завдань роботи, проведені загальноклінічні, біохімічні, інструментальні, радіологічні і рентгенологічні дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів

1. Вперше визначено, що крім високого рівня НbА1с та кетонурії, обтяжена щодо діабету спадковість і запізнілий початок інсулінотерапії є факторами ризику виникнення вегетативної дисфункції у хворих з вперше виявленим ЦД 1 типу.

2. Вперше розроблена об'єктивна характеристика стадій розвитку ДКАН на основі використання методу спектрального та статистичного аналізу ВРС (за показниками CV, TP, LF/HF) і ортостатичної проби.

3. Вперше у хворих на ЦД встановлений зв'язок порушення моторно-евакуаторної функції шлунка за гіпермоторним типом з ураженням АНС та визначено, що підвищення і зниження моторики шлунка є різними за часом розвитку, відповідно, раннім і пізнім проявами ДШКАН.

4. Вперше у хворих на ЦД встановлена різноманітність форм дискінезії позапечінкових жовчних шляхів, їх зв'язок зі станом порушення АНС, послідовність їх виникнення при прогресуванні ДШКАН та визначено, що дискінезія жовчних шляхів з посиленням скоротливої активності жовчного міхура є ранньою ознакою ДШКАН.

5. Вперше виявлені ранні доклінічні об'єктивні урологічні ознаки ДЦ і послідовність їх виникнення при прогресуванні цього ускладнення.

6. Вперше у хворих на ЦД надана об'єднана електрофізіологічна характеристика станів автономного і соматичного відділів нервової системи, при яких розвивається остеоартропатія Шарко, та встановлено, що розвиток порушення механізму барорефлекторної регуляції за цієї патології зумовлений, крім падіння симпатичного впливу, суттєвим зниженням парасимпатичної активності.

7. На підставі порівняльного аналізу розвитку ДКАН і ДХСМП вперше виявлений прямий зв'язок як між клінічними, так і їх доклінічними стадіями та темпами прогресування паралельно існуючих уражень автономного і соматичного відділів периферичної нервової системи.

8. Вперше виявлена нова властивість препарату унітіолу позитивно впливати на патогенетичний механізм розвитку діабетичної нейропатії -підвищений поліоловий шлях обміну глюкози - за рахунок посилення активності ферменту сорбітолдегідрогенази, що запобігає надмірному накопиченню сорбітолу в периферичних нервах. Вперше запропонований новий напрям коригування негативних наслідків підвищеної активності поліолового шляху обміну глюкози у хворих на ЦД через застосування препаратів, що посилюють активність сорбітолдегідрогенази.

9. Вперше виявлена позитивна дія унітіолу на симптоматику ДКАН, ДЦ і ДШКАН та об'єктивні чинники функціонального стану АНС серця, нижніх сечових шляхів та моторики жовчного міхура у хворих на ЦД.

10. Вперше встановлена позитивна дія тіосульфату натрію на симптоматику ДКАН, ДШКАН і об'єктивні чинники функціонального стану АНС серця та моторики жовчного міхура у хворих на ЦД.

11. Вперше визначений позитивний вплив б-ліпоєвої кислоти на клінічну симптоматику ДШКАН та скоротливу активність жовчного міхура у хворих з діабетичним холецистопарезом.

Практичне значення одержаних результатів

1. Встановлення факторів ризику вегетативної дисфункції у хворих з вперше виявленим ЦД 1 типу доповнює профілактичні заходи для запобігання початку розвитку ДАН.

2. Створена і запатентована електрофізіологічна характеристика стадій ДКАН (патент № 7348 U UА, МПК 7 А61В 10/00; 2005 р.).

3. Розроблений і запатентований спосіб ранньої діагностики ДШКАН (патент № 14434 U UA, МПК (2006) А61В 8/00; 2006 р.).

4. Розроблений і запатентований спосіб ранньої діагностики ДЦ (патент № 8770 U UА, МПК 7 А61В 6/00; 2005 р.).

5. Знання послідовності виникнення ознак ДШКАН, ДЦ і електрофізіологічна характеристика стадій ДКАН дозволяють у медичній практиці поліпшити якість і об'єктивність їх діагностики, експертизи хворих, визначення прогнозу хвороби, моніторингу ефективності терапії.

7. Розроблений і запатентований спосіб визначення підвищеного ризику розвитку остеоартропатії Шарко у хворих на ЦД (патент № 11362 U UА, МПК 7 А61В 5/04; 2005 р.).

8. Доведена необхідність виділення хворих з ДХСМП як групу підвищеного ризику розвитку ДАН.

9. Виявлена позитивна дія препарату унітіолу на поліоловий шлях обміну глюкози доводить належність його до патогенетичних засобів лікування діабетичної нейропатії, що обґрунтовує доцільність його використання у медичній практиці при лікуванні хворих на ЦД.

10. Отримані дані про позитивний вплив унітіолу на перебіг ДКАН (аналогічний за ефективністю б-ліпоєвій кислоті), а також ДЦ і ДШКАН дозволили рекомендувати і впровадити його застосування у практику охорони здоров'я у хворих з цими ускладненнями.

11. Здобуті дані про позитивний вплив тіосульфату натрію у хворих на перебіг ДКАН (аналогічний за ефективністю б-ліпоєвій кислоті), а також ДШКАН дали можливість рекомендувати і впровадити його застосування у медичну практику при цих ускладненнях.

12. Виявлення позитивної дії б-ліпоєвої кислоти на перебіг ДШКАН надало можливість рекомендувати і впровадити її використання у практиці лікування хворих на цю патологію.

Особистий внесок здобувача

Робота виконана на базі діабетологічного відділу Державної установи „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України”. Автор роботи самостійно провів аналіз наукової літератури та вибрав напрям наукових досліджень, обґрунтував необхідність і актуальність його проведення, сформулював його мету і конкретні завдання. Згідно з останніми, дисертант, за розробленою ним програмою дослідження, самостійно добирав хворих, здійснював їх загальноклінічне, неврологічне обстеження і лікування. Крім того, автор самостійно виконував додаткові обстеження - радіологічні дослідження нижніх сечових шляхів: радіоізотопну урофлоуметрію та радіоізотопний метод визначення залишкової сечі, електрофізіологічні та інструментальні дослідження стану автономного і соматичного відділів нервової системи: статистичний і спектральний аналіз варіабельності ритму серця, автономні кардіоваскулярні рефлекторні тести та електронейроміографію.

Спільно з пров.н.с. Інституту педіатрії, акушерства і гінекології АМН України Клименко О.П. та лікарем Найдою Ю.М. лабораторії функціональної діагностики (завідувач - чл.-кор. АМН України, д.м.н., проф. О.В. Епштейн) Державної установи „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України” дисертант проводив дослідження стану моторики позапечінкових жовчних шляхів за методом ультразвукової холецистографії, а спільно з завідуючою рентгенологічним відділенням к.м.н. Макаренко Г.І. Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України аналізував результати рентгенологічних досліджень шлунка та тонкого кишечника, рентгенографії кісток нижніх кінцівок. Дисертант самостійно виконував дослідження активності сорбітолдегідрогенази, а спільно з пров.н.с., д.б.н. Кучмеровською Т.М. Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України проводив експериментальні дослідження.

Автором роботи самостійно проводилися аналіз і статистична комп'ютерна обробка всіх результатів досліджень; підготовлені до друку і опубліковані в наукових періодичних фахових виданнях, які затверджені ВАК України, 20 праць з матеріалів дисертаційної роботи: 9 - самостійних і 11 - у співавторстві, 4 патенти (2 - самостійні і 2 - у співавторстві).

Апробація результатів дисертації

Основні положення і результати роботи представлені на: 4-му з'їзді групи з вивчення діабетичної нейропатії Європейської Асоціації вивчення ЦД (Дюссельдорф, 1994); 6-му з'їзді групи з вивчення діабетичної нейропатії Європейської Асоціації вивчення ЦД (Баден, 1996); 37-му з'їзді Європейської Асоціації вивчення ЦД (Дюссельдорф, 2001); І Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі „Ліки та життя” (Київ, 2004); ІІІ Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі „Ліки та життя” (Київ, 2006); IV з'їзді ендокринологів Української РСР (Львів, 1987); VI з'їзді ендокринологів України (Київ, 2001); VIІ з'їзді ендокринологів України (Київ, 2007); XIV з'їзді терапевтів України (Київ, 1998); III Республіканській науково-практичній конференції з санаторно-курортного лікування хворих на ЦД (Трускавець, 1981); науково-практичній конференції „Особливості ендокринної патології в різних вікових періодах: проблеми та шляхи вирішення” (Харків, 2005) та інших конференціях.

Публікації

За матеріалами дисертації надруковано 41 роботу, у тому числі: 4 у колективних монографіях, 20 статей в наукових спеціалізованих виданнях (ВАК України), методичні рекомендації, інформаційний лист, 11 робіт в інших наукових медичних журналах, матеріалах міжнародних та національних з'їздів і конференцій та 4 патенти України.

Обсяг та структура дисертації

Дисертація викладена на 318 сторінках тексту і складається із вступу, тринадцяти розділів (огляду літератури, дванадцяти розділів власних спостережень та аналізу і узагальнення результатів), висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел літератури, який містить 455 робіт, з них - 82 кирилицею. Дисертація ілюстрована 36 таблицями та 6 формулами.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика обстежених хворих та методи їх досліджень. В основу роботи покладені обстеження, догляд і лікування 318 хворих на ЦД 1 типу, які проводилися в Державній установі „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України” протягом 1983-2003 років, а також 111 здорових осіб того ж віку та статі. Серед хворих було 226 жінок і 92 чоловіка, cередній вік яких становив 30,5±0,6 років. Тривалість ЦД була від 2 тижнів до 44 років і дорівнювала у середньому 11,3±0,5 років. Всі хворі на ЦД знаходилися на дієтотерапії і лікувалися препаратами інсуліну. Крім цукрознижувальної терапії, відповідно до завдання дослідження хворі отримували лікування одним з препаратів: унітіолом, тіосульфатом натрію або б-ліпоєвою кислотою (еспа-ліпон). Контрольні групи до них склали хворі того ж віку та статі.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5