Автономна нейропатія у хворих цукровим діабетом 1 типу: риски, течія, діагностика і лікування

Обстеження хворих проводилося в першій половині дня у стані компенсації або субкомпенсації захворювання. Препрандіальна глікемія становила у них 7,2±0,2 ммоль/л, постпрандіальна - 7,1±0,1 ммоль/л, глікозильований гемоглобін - 7,7±0,1%.

Критеріями виключення з дослідження були супутні нервові, урологічні хвороби (крім хронічного пієлонефриту), жовчнокам'яна хвороба, аритмії, ішемічна хвороба серця, виражена артеріальна гіпертензія, онкологічні та інфекційні хвороби, лікування в-блокаторами, нітропрепаратами.

До загальноклінічного обстеження хворих входили оцінка ендокринологічного і неврологічного статусу, лабораторне дослідження з визначенням глюкози в крові орто-толуїдиновим методом та за допомогою аналізатора „Super GL”, глікозильованого гемоглобіну та рівня кетонових тіл у сечі [Камышников В.С., 2004].

Для встановлення клінічного діагнозу ДАН використовували опитування хворих і їх обстеження на підставі основних критеріїв - типових клінічних синдромів периферичної вегетативної недостатності [Вейн А.М. и др., 1998].

Діагноз ДАН уточнювали за допомогою об'єктивних даних додаткових методів дослідження стану сегментарних структур АНС за результатами кардіоваскулярних автономних рефлекторних тестів: глибокого дихання, коефіцієнта 30:15, Вальсальви та ортостатичного [Kempler P. et al., 2001; Vinik A.I. et al., 2003; Boulton A.J., Vinik A.I., Arezzo J.C., 2005]. Тести виконували за допомогою електрокардіографа „ЭК1Т-03М2” з подальшою математичною обробкою даних кардіоритмограми за комп'ютерною програмою аналізу серцевого ритму. Результати тестів оцінювалися за прийнятими критеріями: нормальний (0 балів), граничний (1 бал) або патологічний (2 бали). Згідно з міжнародними рекомендаціями, діагноз ДАН встановлювали при наявності у хворого 2 балів і більше. За результатами автономних тестів визначали також стадію ДКАН згідно з існуючою класифікацією: початкову, очевидну або тяжку [Ewing D.J. et al., 1991; Jermendy G., Davidovits Z., Khoor S., 1994].

Діагноз ДХСМП встановлювали на підставі характерного іритативно-больового синдрому та об'єктивної симптоматики, що складалася з порушень чутливості за периферичним типом, рухових, вегетативно-трофічних симетричних порушень дистальних ділянок переважно нижніх кінцівок та зниження або випадіння сухожильних і періостальних рефлексів [Прихожан В.М, 1981; Boulton A.J. et al., 2005].

При обстеженні хворих проводили додаткові електрофізіологічні, інструментальні, радіологічні, рентгенологічні та біохімічні дослідження.

Для вивчення стану сегментарних та надсегментарних структур АНС застосовували метод аналізу варіабельності ритму серця (ВРС). Для цього використовували комп'ютерну програму „Кардіоспектр” зі статистичним методом аналізу короткочасних стаціонарних ділянок кардіоритмограм для оцінки ВРС у часовій ділянці і спектральним аналізом - для оцінки ВРС у частотній ділянці [Коркушко О.В. и др., 2002]. Параметри вегетативного тонусу визначали у лежачому положенні хворого, після 10-хвилинного періоду адаптації, використовуючи електрокардіограф „ЭК1Т-03М2”.

З метою оцінки стану соматичного відділу периферичної нервової системи досліджували швидкість проведення імпульсу (ШПІ) по моторних волокнах великогомілкового і ліктьового нервів правих кінцівок за стандартною методикою на електроміографі „МG 440” з використанням блоку стимуляції і вимірювача часу латентного періоду „LT 1” [Бадалян Л.О., Скворцов И.А., 1986].

Моторно-евакуаторна функція шлунка оцінювалася за допомогою рентгеноскопії верхнього відділу шлунково-кишкового тракту і рентгенографії шлунка в процесі заповнення останнього водною сумішшю рентгеноконтрастної речовини (100 г сульфату барію на 80 мл води), а також через 30, 60, 90 і 120 хв від початку дослідження. Обстеження проводилося натще (не менше, ніж після 15-годинної перерви у їді), у вертикальному положенні хворого на рентгенапараті „Diagnost 75 Plus” [Juhl J.H., Crummy A.B., 1993].

Стан моторики позапечінкових жовчних шляхів оцінювали за методом ультразвукової холецистографії на підставі аналізу динаміки скоротливості жовчного міхура протягом 60 хв після стандартного жовчогінного сніданку, виконуючи її до і через 15, 30, 40, 60 хв після нього [Brugge W.R., 1991; Воробьев Л.П. и др., 1996]. Дослідження проводили на апаратах ультразвукового сканування „Toshiba SSA 240A” та „Aloka SSD-500” (Японія), що працюють у режимі реального часу з робочою частотою датчика 3,75 МГц і 3,5 МГц, відповідно. Обстеження робили вранці, натще, не раніше, ніж через 12 год після останнього вживання їжі. Додатково проводили індивідуальний аналіз отриманих холецистограм з визначенням форми дискінезії у відповідності до їх ультразвукових характеристик, з урахуванням показників здорових осіб, на підставі аналізу динаміки скоротливості жовчного міхура після стандартного жовчогінного сніданку [Антонов О.С., Ротанов О.П., 1986].

Функціональний стан нижніх сечових шляхів вивчали за допомогою радіоізотопної урофлоуметрії та радіоізотопного методу визначення залишкової сечі. Дослідження виконували за допомогою радіологічного апарата „Радиоциркулограф” (Угорщина) з використанням гіпурану 131I. Радіоізотопна урофлоуметрія виконувалася за реєстрацією змін рівня радіоактивності сечового міхура під час сечовипускання. Радіоізотопний метод визначення залишкової сечі базувався на порівнянні рівня радіоактивності сечового міхура до і після сечовипускання [Карпенко В.С. и др., 1977; Возианов А.Ф., Сеймивский Д.А., Бекмуратов У., 1992].

З метою оцінки стану поліолового шляху обміну глюкози при діабеті та впливу на нього унітіолу визначали активність сорбітолдегідрогенази у сироватці крові хворих [Smith M.J., 1962], а також активність альдозоредуктази і вміст сорбітолу в екстрактах сідничного нерва при дослідженні експериментальних тварин.

Характеристика та методики досліджень експериментальних тварин. У дослідах використовували щурів-самців лінії Вістар масою тіла 120-160 г. Тварини були розподілені на чотири групи: контрольну, стрептозотоциндіабетичну контрольну і дві стрептозотоциндіабетичні дослідні. Тваринам останніх двох груп протягом 14 діб парентерально вводили унітіол у двох різних дозах: у першій - по 4,5 мг/кг, у другій - по 9 мг/кг маси тіла на добу. Експериментальний діабет у тварин моделювали одноразовим внутрішньоочеревинним введенням стрептозотоцину („Sigma”) у дозі 70 мг/кг маси тіла в 0,1 М цитратному буфері, рН 4,5. Тварин з рівнем глюкози у крові вище 14,5 ммоль/л використовували в експериментах після індукції діабету протягом одного місяця.

Визначали вміст сорбітолу в екстрактах сідничного нерва, депротеїнізованого 6 % НСlO4 за допомогою ферментного методу аналізу з використанням препарату сорбітолдегідрогенази „Boehringer Mannheim” [Bergmeuer H.U. et al., 1974]. Активність альдозоредуктази визначали в надосадовій фракції гомогенату сідничного нерва Gabbay K.H., 1975.

Статистична обробка даних клінічних і експериментальних досліджень проводилася за допомогою методів варіаційної статистики [Шевченко И.Т., Богатов О.П., Хрипта Ф.П., 1970]. В роботі наведені середні статистичні значення показників (M) та похибки середніх величин (m). Для порівняння середніх абсолютних величин у групах, що досліджувалися, застосовувався параметричний критерій t Стьюдента і визначали показник вірогідності різниці (Р). Для вивчення корелятивного зв'язку використовували метод прямої та зворотної кореляції, знаходячи коефіцієнт кореляції (r), а при порівнянні фактичних даних між різними групами, які були виражені у цифрах, застосовували критерій 2 з визначенням показника вірогідності різниці (Р). Різниця результатів отриманих даних вважалася статистично вірогідною при Р < 0,05. Статистична обробка результатів виконувалася з використанням комп'ютерної програми Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Стан АНС у хворих на ЦД 1 типу при різних стадіях ДКАН.

Вивчення стану АНС у 204 хворих на ЦД показало, що клінічна симптоматика ДКАН у вигляді запаморочення голови та відчуття „потемніння” в очах при вставанні з ліжка, відчуття серцебиття, зниження толерантності до звичайних фізичних навантажень, інтенсивної загальної слабкості вранці спостерігалася у 87 хворих, в основному, з тривалістю хвороби більше 10 років та лабільним її перебігом. В той же час, за результатами проведених стандартних кардіоваскулярних автономних рефлекторних тестів, у 96 хворих (47,1 %) були виявлені патологічні або більше ніж один граничний результат, що дало підстави діагностувати в них ДКАН (табл. 1).

Таблиця 1

Результати оцінки (в балах) кардіоваскулярних автономних рефлекторних тестів у хворих на ЦД 1 типу

Загальна кількість хворих	Кількість хворих, які мали	Кількість хворих з ДКАН, які мали
	< 2 балів (без ДКАН)	? 2 балів (з ДКАН)	2-3 бали (початкова стадія)	4-5 балів (очевидна стадія)	? 6 балів (тяжка стадія)
204	108 (52,9 %)	96 (47,1 %)	35 (36,4 %)	16 (16,7 %)	45 (46,9 %)

Аналіз ВРС у хворих з різними стадіями ДКАН та без неї показав, що у пацієнтів без автономної нейропатії, на відміну від здорових осіб, спостерігалися ознаки субклінічної автономної дисфункції: суттєво нижчі показники статистичного аналізу: CV, SDNN, RMSSD, pNN50 та вища AMo (табл. 2). За даними спектрального аналізу ВРС були нижчі, ніж у здорових осіб, загальна потужність (TP), потужності дуже низькочастотних (VLF), низькочастотних (LF) та високочастотних (HF) коливань спектра, а симпато-вагальний індекс (LF/HF) був підвищений.

У хворих з початковою стадією ДКАН, на відміну від хворих без автономної нейропатії та здорових осіб, відмічалися суттєво нижчі значення статистичного аналізу: CV, SDNN, RMSSD, pNN50 та вища AMo. За даними спектрального аналізу ВРС зареєстровані нижчі, ніж у згаданих осіб, TP, VLF, LF та HF. Потужності низькочастотного (LFn) та високочастотного (HFn) компонентів спектра у нормалізованих одиницях та симпато-вагальний індекс у цих групах хворих суттєво не відрізнялися.

У хворих з очевидною стадією ДКАН, на відміну від хворих з початковою стадією, були нижчими показники статистичного аналізу CV і SDNN та дані спектрального аналізу: TP, VLF і LF. Таблиця 2

Результати аналізу варіабельності ритму серця у хворих на цукровий діабет з різними стадіями ДКАН (Mm)

Групи обсте- жених

Статистичні показники

Спектральні показники

CV

SDNN, мс

RMSSD, мс

pNN50, %

AMo, %

TP, мс2

VLF, мс2

LF, мс2

HF, мс2

LFn, %

HFn, %

LF/HF

Здорові особи (n=40)

5,00 0,26

42,3 2,3

37,0 2,8

13,9 2,4

37,2 1,7

1815,1 180,4

637,0 76,8

549,7 60,9

628,4 101,9

49,2 2,5

50,8 2,5

1,203 0,133

Хворі без ДКАН (n=108)

3,73 0,14***

30,3 1,3***

25,5 1,4***

7,4 1,2*

48,5 1,5***

1038,6 86,6***

338,9 29,1***

347,538,8**

352,141,7*

53,31,7

46,71,7

1,6130,151*

Хворі з початко-вою ДКАН (n=35)

1,53 0,09 a, ***

10,5 0,7 a, ***

7,5 0,5 a, ***

0 a, ***

78,3 2,6 a, ***

114,8 13,9 a, ***

64,9 8,9 a, ***

28,3 4,2 a, ***

21,6 2,7 a, ***

53,62,4

46,62,3

1,3080,150

Хворі з очевидною ДКАН (n=16)

1,20 0,10 а, б, ***

7,9 0,8 a, б, ***

6,4 0,7 a, ***

0 a, ***

81,4 3,9 a, ***

64,2 13,7 a, б,***

36,7 9,4 a, б, ***

10,6 2,1 a, бб, ***

16,9 3,0 a, ***

38,22,0 a, бб,***

61,32,2 a, бб,***

0,5950,053 a, бб,***

Хворі з тяжкою ДКАН (n=45)

0,91 0,04 а, бб, вв, ***

6,0 0,3 a, бб, вв, ***

5,5 0,2 a, бб, ***

0 a, ***

86,8 2,3 a, б, ***

33,8 2,8 a, бб, вв, ***

16,0 1,7 a, бб, вв,***

6,6 0,8 a, бб , в, ***

11,2 1,1 a, бб, в,***

36,72,2 a, бб, ***

63,02,3 a, бб, ***

0,5960,057 a, бб, ***

Примітки: 1.* Р < 0,05, ** Р < 0,01, *** Р < 0,001 вірогідність різниці з показниками здорових осіб;

2. a Р < 0,001 вірогідність різниці з показниками хворих без ДКАН;

3. б Р < 0,05, бб Р < 0,001 вірогідність різниці з хворими з початковою ДКАН;

4. в 0,1 > Р > 0,05, вв Р < 0,05 вірогідність різниці з хворими з очевидною ДКАН.

Особливо суттєвих змін у цій групі зазнали LFn, HFn та LF/HF. Так, на відміну від попередніх груп хворих та здорових осіб, набагато нижчими були LF/HF та відсоток LFn, у той час як відсоток HFn був вищим (див. табл. 2).

У хворих з тяжкою стадією ДКАН, на відміну від хворих з очевидною стадією, суттєво нижчими були показники статистичного аналізу CV, SDNN та дані спектрального аналізу ВРС: TP і VLF. Значення LF та HF мали тенденцію до зниження, LFn та HFn були зміненими, як і в попередній групі хворих з очевидною стадією нейропатії, LF/HF також був нижчим, ніж у здорових осіб і хворих з початковою ДКАН.

Таким чином, спектральний та статистичний аналіз ВРС об'єктивно відображає всі стадії прогресування ДКАН за поступовим зниженням CV, SDNN, загальної спектральної потужності і потужності її компонентів. Разом з цим відбуваються порушення симпато-вагального балансу зі зростанням індексу LF/HF при субклінічній стадії та суттєвим зниженням при очевидній і тяжкій стадіях.

Враховуючи сучасні уявлення про природу формування спектральних компонентів ВРС, які були запропоновані Європейською та Північноамериканською кардіологічними асоціаціями (1996) і доповнені пізніше Хаспекова Н.Б. и др., 2000; Коркушко О.В. и др., 2002; Kardelen F. et al. 2006], знайдені зміни ВРС характеризують поступове, починаючи з субклінічної стадії ДКАН, згасання симпатичного і парасимпатичного тонусу та зниження активації церебральних систем надсегментарного рівня вегетативної регуляції.

Отримана в результаті дослідження за методом аналізу ВРС динаміка показників стану АНС у хворих на ЦД дозволила запропонувати більш чутливий та менш трудомісткий спосіб визначення стадій ДКАН, ніж існуючий якісно-кількісний (з підрахунком балів за результатами кардіоваскулярних автономних рефлекторних тестів), в якому шляхом комплексного використання найбільш характерних показників статистичного та спектрального аналізу ВРС і ортостатичного тесту, надається характеристика її стадій. Зниження нижче норми лише показників СV та TP свідчить про розвиток початкової стадії ДКАН, зменшення показників СV, TP та LF/HF вказує на очевидну стадію, а зниження показників СV, TP, LF/HF та наявність патологічної реакції зміни артеріального тиску під час ортопроби свідчать про тяжку її стадію. Визначення стадії ДКАН проводиться за комплексною оцінкою вищевказаних чинників і встановлюється на підставі відповідності не менше двох з трьох показників аналізу ВРС (CV, TP, LF/HF) та результату ортостатичного тесту.

Стан АНС у хворих з вперше виявленим ЦД 1 типу і фактори ризику виникнення ранніх проявів ДАН

Дослідження стану АНС у 48 хворих з вперше виявленим ЦД 1 типу і факторів ризику виникнення ранніх доклінічних проявів ДКАН показало, що її клінічні ознаки спостерігалися лише у однієї хворої, в той час, як за результатами кардіоваскулярних автономних рефлекторних тестів, у 3 з 48 хворих встановлено патологічний або більш ніж один граничний результат, що дало підстави діагностувати у них ДКАН, згідно з критеріями її діагностики.

За даними статистичного аналізу ВРС у хворих з вперше виявленим ЦД, на відміну від здорових осіб, спостерігалися суттєво нижчі SDNN, RMSSD та вища AMo. За даними спектрального аналізу зареєстровані нижчі, ніж у здорових осіб, TP і VLF, без суттєвих змін решти показників.

Аналіз впливу деяких факторів на показники стану автономної нервової системи показав, що крім виражених порушень вуглеводного та жирового обмінів з високим рівнем НbА1с та кетонурією, факторами ризику виникнення ранніх проявів ДАН у хворих з вперше виявленим ЦД є обтяжена щодо діабету спадковість (ТР=742,7146,3 і HF=247,681,4 мс2 у порівнянні з 1416,1200,2 і 566,7115,0 мс2 , відповідно без неї, Р < 0,05) і запізнілий (більше 2 міс від появи перших ознак хвороби) початок інсулінотерапії (ТР=806,3167,5 і HF=217,047,1 мс2 проти, відповідно, 1607,0246,9 і 684,3145,0 мс2 зі своєчасним лікуванням, Р < 0,05). Ці фактори вже на початку захворювання сприяють появі субклінічних ознак вегетативної дисфункції з послабленням тонусу симпатичного і парасимпатичного відділів АНС та зниженням активації церебральних систем вегетативної регуляції, яка у 6,25 % хворих з вперше виявленим діабетом досягла початкової стадії ДКАН.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5