Влияние эпифиза и его гормонов на функционирование организма

Сотрудники Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН - доктор биологических наук Людмила Радкевич и доктор медицинских наук Ирина Николаева, а также старший научный сотрудник лаборатории развития человека медицинского центра "Панорама" С.-Петербурга, кандидат биологических наук Каринэ Гюльазизова связывают склонность человека к самоубийству с активностью одного из ферментов системы детоксикации организма - арилалкил N-ацетилтрансферазы (NAT2).

  NAT2 относится к ферментам "внешней" среды, то есть к ферментам обезвреживания ксенобиотиков. Активность арилалкил N-ацетилтрансферазы разграничивает популяции на медленных и быстрых N-ацетиляторов. Проще говоря, все человечество можно разделить на две группы: у одних фермент NAT2 работает быстро, у других - медленно. Конечно, принадлежность индивида к той или иной популяции не дает ему каких-либо физиологических преимуществ, но, тем не менее, определяет его индивидуальную чувствительность к различным химическим агентам, в том числе лекарствам, а также к заболеваниям и, особенностям поведения. Результаты исследований ученых Центра говорят о том, что люди медленного фенотипа NAT2 в несколько раз чаще совершают самоубийство, чем люди быстрого фенотипа. Как полагают эти исследователи, предрасположенность ко многим заболеваниям и смертность от них, может существенно зависеть от фенотипа быстрого или медленного ацетилирования (БА или МА) фермента NAT2.

Расшифровка генома человека и вступление в постгеномную эру подвели ученых к следующей проблеме: понять, каким образом генетическая "инструкция" проявляет себя в болезнях, а также в других фенотипических вариантах.

2.2 Влияние NAT2 на функцию Эпифиза.

Фермент NAT2 присутствует в клетках центральной нервной системы, печени, кишечника, эндокринных органов человека. Но в последние годы учеными установлено, что поле деятельности NAT2 гораздо шире: помимо всего прочего он регулирует в эпифизе синтез мелатонина из серотонина. Мелатонин отвечает за иммунитет, нормализует сон, снимает депрессию, обладает антиоксидантными, седативными свойствами. При определенных заболеваниях, например сахарном диабете, депрессии, болезни Альцгеймера и Паркинсона, а также при иммунодефиците и онкологических заболеваниях в эпифизе либо снижается синтез мелатонина, либо нарушается ритм его секреции. Эпифиз отвечает за регуляцию половых гормонов, часовых, суточных и сезонных ритмов у человека. Эту железу, вырабатывающую также норадреналин и гистамин, называют "дирижером" эндокринной системы.

Л.Радкевич, И.Николаева и К.Гюльазизова в своих исследованиях пришли к выводу, что, от правильной регуляции и активности любого из химических веществ триады "серотонин-NAT2-мелатонин", которые находятся во многих клетках организма и принимают участие в биотрансформации экзогенных и эндогенных субстратов, зависит большинство физиологических и патологических процессов в организме человека. Такая система может играть роль и в предрасположенности к суицидальному поведению.

2.3 Влияние суточных и сезонных ритмов на суициды.

Данные Всемирной организации здравоохранения говорят о том, что смертность от суицида в различных этнических популяциях варьирует. Эту разницу суицидологи пытаются объяснить самыми разными причинами: психологическими, социологическими, психиатрическими.

Этнические популяции, как известно, расселяются в мире по определенному географическому признаку, ограниченному широтой и долготой, климатическими особенностями. Связь географического положения и смертности от суицида изучал Х.Морселли более 120 лет назад. Он пришел к заключению, что максимальная смертность от суицида в Европе отмечалась у этносов между 47 и 57 градусами северной широты и между 20 и 40 градусами восточной долготы. Свои данные автор объяснял температурными и климатическими факторами.

Выводы Х.Морселли заинтересовали ученых Центра теоретических проблем. Перед ними встал вопрос: существует ли связь между географическими координатами, частотой встречаемости фенотипа быстрого ацетилирования NAT2 и коэффициентом смертности от суицида в различных этнических популяциях? Если брать во внимание тот факт, что расовые отличия популяций связаны в первую очередь с некоторыми биологическими признаками, определяющими различия в метаболизме ферментов, гормонов, нейромедиаторов, иммунных факторов то, возможно, именно с этим и связано различие в величинах коэффициента смертности (КС) от суицидов в этнических группах населения?

Исследование взаимосвязи между коэффициентами смертности от суицида, частотой встречаемости фенотипа БА NAT2 и географическим положением Л.Радкевич, И.Николаева и К.Гюльазизова проводили методом корреляционного анализа по Спирману. Связь между ЧВ фенотипа БА NAT2 и географическим положением этносов, а также КС от суицида и географическим положением изучали сначала в 37, а затем в 76 этнических группах, которые поделили по фенотипу данного фермента. Результаты исследований оказались аналогичны результатам Х.Морселли. На основании собственных данных ученые пришли к выводу, что причину высоких и низких коэффициентов смертности от суицида, взаимосвязанных с географическим положением, следует искать, в том числе, и в принадлежности людей к разным фенотипам NAT2, что является, видимо, результатом естественного отбора в эволюции человека, длительной миграции, а также свидетельствует о важной роли в этих процессах суточных и сезонных ритмов.

Исследователь Х.Морселли, изучая также влияние временных характеристик на совершение самоубийств и анализируя статистические данные по 28 европейским странам конца ХIХ века, утверждал, что сезонные колебания в ежегодном распределении суицидов просматриваются отчетливо, и их невозможно объяснить лишь случайностями, связанными исключительно с человеческой волей. Он считал, что страны с теплым умеренным климатом в наибольшей степени благоприятствуют самоубийствам, верхний пик которых приходится на летние месяцы, а нижний - на зимний период. Другие исследователи также отмечали закономерность, что самым "урожайным" временем года для совершения самоубийств является весна, и что суицидальная активность существенно зависит от времени суток. Причем эта закономерность оказалась характерной как для мужчин, так и для женщин, и практически во всех возрастных группах. Как и то, что сезонность в смертности от суицида играет значимую роль в северном полушарии, и малую - в Австралии и Калифорнии, расположенных ближе к экватору и не отличающихся сильными перепадами сезонных температур.

По мнению специалистов, это в очередной раз свидетельствует о влиянии суточных и сезонных ритмов, связанных с действием триады "серотонин-NAT2-мелатониновая система", на смертность от суицида. Пик смертей от него в первой половине дня, ближе к полудню, российские исследователи объясняют тем, что вся эта система активируется в ночное время, и что наибольшая концентрация мелатонина приходится на 2 часа ночи. Ранним утром его концентрация еще высока, а вот уже к полудню она достигает минимума. Что же касается пика самоубийств весной и в начале лета, то сотрудники центра связывают данное обстоятельство все-таки не с климатическими условиями, как считал Х.Морселли, а с активностью триады "серотонин-NAT2-мелатонин", так как известно, что в данное время года концентрация мелатонина в эпифизе снижена.

2.4 Снижение концентрации серотонина - предрасположеность к суициду.

Кроме того, зарубежные ученые - последователи серотониновой теории - полагают, что предрасположенность к суицидальному поведению связана также и с пониженной концентрацией серотонина в эпифизе, в спинномозговой жидкости; с увеличенной секрецией кортизола, с ослабленной способностью подавлять синтез кортизола, и некоторыми другими биохимическими аномалиями. Считается, что в 95% случаев в мозгу самоубийц наблюдается пониженное содержание серотонина. Более того: у суицидентов, которые предпринимали "несерьезную" попытку самоубийства, дефицит серотонина выражен втрое слабее, чем у "серьезных" самоубийц. Отечественный психофармаколог И.Лапин впервые обнаружил, что серотонин играет особую роль в формировании депрессии.

Исследования, проводимые как российскими, так и зарубежными специалистами, говорят еще и том, что в мире на одну женщину-самоубийцу приходится в среднем трое-четверо мужчин. Когда Л.Радкевич, И.Николаева и К.Гюльазизова сопоставили коэффициенты смертности от суицида в отдельных странах с преобладанием МА или БА, - в России и Южной Корее, Финляндии и Сингапуре, в Канаде и Венесуэле, то пришли к выводу, что КС в 3-5 раз выше (особенно у мужчин) в тех этнических популяциях, где преобладает фенотип МА. Уровень и качество жизни в России ниже, чем, например, в Южной Корее, в Финляндии и Сингапуре они на одном уровне, а в Канаде гораздо выше, чем в Венесуэле. Все это говорит о том, что смертность от суицида имеет не только социальные причины, но и является сложной многофакторной проблемой, в которой определяющую роль играет все-таки медико-биологический аспект. И такого рода смертность в этнических популяциях у большинства возрастных групп мужчин и женщин ассоциируется с медленным типом NAT2. Фенотип МА, по всей вероятности, имеет более высокую предрасположенность к суицидальному поведению, что может быть связано с большим количеством мутаций, чем у фенотипа БА.

Наибольшую связь суицидов с преобладанием медленного фермента наши исследователи выявили у мужчин в группах от 15 до 44 лет, у женщин - от 45 до 64 лет. У подростков в период полового созревания активность NAT2 резко падает, и мелатонина в эпифизе очень мало. В таком возрасте молодые люди часто подвержены депрессиям и самоубийствам. Другую возрастную группу, склонную к суициду, составили мужчины и женщины старше 75 лет с исходно быстрым типом работы фермента NAT2. Это период старения, и связанное с ним психоэмоциональное напряжение может приводить к самоубийствам. Увеличение смертности от суицида и у мужчин, и у женщин БА и МА в данной возрастной группе объясняется снижением активности эпифиза в период менопаузы, и, следовательно, с угнетением активности фермента NAT2 и снижением мелатонина.

Сотрудники центра проводили свои исследования, связанные с частотой встречаемости фенотипа БА, и в российской популяции, в которой проживают более 100 этносов. Исследования показали, что в русской этнической популяции преобладает фенотип медленного ацетилирования фермента NAT2, и коэффициент смертности от суицида среди мужского населения является самым высоким в мире. КС от суицида у мужчин, начиная с 15 лет, увеличивается, достигая пика в возрастной группе 45-54 лет (зрелый возраст). У женщин коэффициент смертности от самоубийств также увеличивается с возрастом, но свою наивысшую точку он получает только к старости. Причем смертность у мужчин в России, начиная с 80-х гг. до 2000 г., росла во всех возрастах. У женщин картина за этот период несколько иная: в молодом возрасте (15-24 года) КС от суицида имеет тенденцию к увеличению, а в остальных возрастных группах он снижается. Необходимо сказать о том, что одна из причин гибели от суицида мужского населения нашей страны связана, по всей вероятности, с потреблением алкоголя. На это указывают также исследования, проводимые профессором А. Немцовым.

Л.Радкевич, И.Николаева и К.Гюльазизова, проанализировав и сравнив данные смертности в РФ и в других государствах, пришли к заключению о том, что, например, в России и во Франции КС от самоубийств у мужчин увеличивается в одних и тех же возрастных группах, но в России коэффициент смертности в 2-3 раза больше, чем во Франции. У женщин коэффициент от суицида также выше, чем во Франции, особенно в возрастных группах до 15 лет и с 15 до 34 лет. КС от суицида у мужчин в России и в Эстонии тоже возрастает в одних и тех же группах, но в нашей стране он в 1,5 раза больше. Когда же ученые сравнили данные по России с данными по Японии и Чили, то оказалось, что величины КС в России в 2-3,5 раза выше, чем в Японии и в 3-4 раза выше, чем в Чили.

Влияют ли на суицидальное поведение человека другие факторы, как внутренние, так и внешние? Российские исследователи не отрицают это, но полученные ими данные по значительному различию смертности от суицида, связанные с фенотипом NAT2, могут способствовать выявлению в этнических популяциях возрастных групп риска, и, следовательно, более целенаправленно проводить в дальнейшем профилактику суицидального поведения человека.

Глава 3. Аффективные психозы.

3.1 Данные и гипотезы относительно психозов.

Причины и механизм развития аффективных психозов пока полностью не установлены, хотя в последние десятилетия получены в этой области новые существенные данные. Они касаются в первую очередь характера наследования заболевания и нейрохимии аффективной патологии, а также действия антидепрессантов и других лечебных средств на уровне рецепторов нервных клеток. Такие данные позволяют по-новому взглянуть на роль в патогенезе заболевания ранее установленных нарушений обмена биогенных аминов, эндокринных сдвигов, изменений водно-солевого обмена, патологии циркадных ритмов, влияния пола и возраста, конституциональных особенностей. Основанные на этих данных различные гипотезы этиологии и патогенеза аффективных психозов отражают не только общие представления о биологической сущности заболевания, но и представления о роли отдельных факторов в формировании клинических особенностей болезни.

В настоящее время большие надежды возлагаются на молекулярно-генетические исследования, которые при аффективных психозах, так же как и при других эндогенных заболеваниях, ведутся достаточно интенсивно, хотя и находятся еще в самом начале своего развития. В основе этих исследований лежат данные клинической генетики, свидетельствующие о значительном вкладе наследственных факторов в развитие заболевания.

Накопление секундарных случаев аффективной патологии в семьях больных, зависимость риска развития заболевания от степени родственной близости члена семьи и пробанда неполная конкордантность монозиготных близнецов (если один из них болен) поставили исследователей перед необходимостью обратиться к количественной оценке вклада генетических и средовых факторов в развитие заболевания.

Разработка и применение специальных методов изучения взаимодействия генетических и средовых факторов в этиологии психозов путем компонентного разложения общей фенотипической дисперсии [Гиндилис В. М., Шахматова-Павлова И. В., 1978] показали, что вклад генетических факторов в развитие аффективных психозов составлял 70 %, а средовых соответственно 30 %. При этом вклад случайных средовых факторов составляет 8 %, а общесемейных -- 22 %. Оказалось, что по этим показателям различаются биполярные и монополярные психозы: вклад генотипических факторов больше при биполярных психозах (76 %) по сравнению с монополярными (46 %), а соотношение при них случайной средовой и общесемейной компонент составляет соответственно 6 %: 28 % при биполярных психозах и 12 %: 33 % -- при монополярных. В более поздних исследованиях, проведенных P. McGuffin и R. Katz (1989), вклад генетических факторов был равен 80 %, а случайных средовых -- 7 %, т. е. был близок к вышеприведенным показателям.

3.2 Модели наследования психозов.

Признавая возможную этиологическую гетерогенность аффективных психозов, LA. Meynett-Johnson и P. McKeon (1996) предполагают следующие модели наследования аффективных психозов: болезнь вызывается одним (единственным) геном -- модель I; заболевание определяется мультифакториальным полигенным типом наследования -- модель II; наследование болезни идет по типу эффекта главного гена -- модель III; передача заболевания определяется первичным влиянием внешних факторов с включением механизмов фенокопирования -- модель IV. Правомерность существования той или иной модели при аффективных психозах в целом или при отдельных их клинических вариантах должны показать дальнейшие исследования, в первую очередь молекулярно-генетические. Но определенный интерес представляют и более ранние исследования в этой области.

F. Kallmann (1956, 1957), располагая собственными данными, согласно которым маниакально-депрессивный психоз у сибсов и дизиготных близнецов может развиться в 20--25 % случаев, а у монозиготных в 66--96 % случаев, предположил доминантную передачу болезни с эффектом одного гена и его неполной пенетрантностью. Такую точку зрения ранее высказывали и другие исследователи [Slater E., 1938; Stenstedt A., 1952]. Существует предположение, что пенетрантность в большой мере определяется полом, поскольку большую часть случаев болезни в семьях обусловливают больные женщины. В указанных гипотезах допускается связь сцепления генов, участвующих в развитии аффективных психозов с Х-хромосомой [Вартанян М. Е., 1970; Winokur G., 1972]. Наследование по такому типу приобретает еще более упорядоченный характер при разделении аффективных психозов по течению на биполярный и монополярный варианты: биполярным психозам более свойственно наследование, сцепленное с Х-хромосомой. Связью с Х-хромосомой объясняют и случаи сцепленного наследования маниакально-депрессивного психоза и цветовой слепоты. Последняя рассматривается даже как генетический маркер аффективных нарушений.

Кроме цветовой слепоты, к генетическим маркерам аффективных заболеваний относят недостаточность фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PO), антигенные типы лейкоцитов и группу крови Xg [Meynett-Johnson L. A., McKeon P., 1966]. Однако соответствующие исследования дали настолько вариабельные результаты, что они позволяют лишь подтвердить генетическую гетерогенность рассматриваемых психозов. Из отдельных фактов в этой области заслуживают внимания следующие: отмечаются сцепление цветовой слепоты и аффективных психозов с длинным плечом Х-хромосомы и сцепление группы крови Xg с ее коротким плечом; цветовая слепота одновременно сцеплена с недостаточностью фермента G6PO. Сцепление аффективных психозов с группой крови Xg не подтвердилось. В 1993 г. М. Baron и соавт. провели контрольное исследование сцепленности ряда признаков с Х-хромосомой на нескольких поколениях трех израильских семей и не подтвердили сцепления исследованных генетических маркеров аффективной патологии с Х-хромосомой. Таким образом, этот вопрос до сих пор остается открытым. При изучении генетических маркеров привлекала к себе внимание также хромосома 11 [Egeland J. A. et al., 1987], но ее связь с заболеванием не была подтверждена.

Современные молекулярно-генетические исследования развиваются в направлении так называемого генетического картирования, т. е. поиска определенных областей хромосом, которые могут быть связаны с наследственной передачей заболевания или отдаленных его признаков. Они основаны на сканировании генома у членов семей, имеющих больных. Наибольшее внимание привлекли два исследования, опубликованных в 1994 г., в которых были изучены несколько поколений семей больных аффективными психозами [Berrettini W. H. et al., 1994; Straub R. E. et al., 1994]. Полученные данные показали, что локусы генов, возможно, имеющих отношение к развитию заболевания, расположены в перицентромерной области хромосомы 18 (данные группы Berrettini) и на хромосоме 21 -- область 21q22.3 (данные группы Straub). Но эти результаты оцениваются как сугубо предварительные и нуждающиеся в подтверждении. Они получили частичное подтверждение в 1996 г. Так, A. De Brune и соавт. установили сцепление биполярных расстройств с хромосомой 18 (области 18qll--18q23), a H. Coon и соавт., обобщив результаты обследования семей, где было 45 больных (27 с биполярными расстройствами, 18 -- с униполярными), установили, что заболевание может быть связано с хромосомой 18 -- область 18q23, но не с центромерной областью.

Генетические исследования аффективных психозов проводятся с учетом влияния на развитие болезни пола и возраста больных, а также внешних факторов.

3.3 Влияние различных факторов на развитие психозов.

Влияние возраста и пола на развитие психоза. Большинство авторов признают, что аффективный психоз чаще встречается у женщин (60--70 %) -- в 2 раза чаще, чем у мужчин. По данным E. Kraepelin, у женщин диагностировано 2/3 всех случаев маниакально-депрессивного психоза. Однако по данным J Angst (1966), биполярными формами аффективного психоза чаще заболевают мужчины, а униполярная форма в 3 раза чаще развивается у женщин [Weissman M. M., 1988; Judd L. L., 1994]. Риск развития рекуррентной депрессии у женщин составляет 10--25 %, у мужчин -- 5--12 %. В комментариях к DSM-IV указывается, что распространенность биполярных форм аффективного психоза одинакова для мужчин и женщин и равняется 0,4-- 1,6 %. Аффективный психоз часто развивается у женщин в период менструаций, после родов, в инволюции, что подтверждает участие эндокринного фактора в его патогенезе.

Характер распределения больных по возрасту начала заболеваний показал, что в возрасте от 25 до 44 лет заболевают 46,5 %, т. е. около половины всех больных аффективным психозом [Киселев А. С., Сочнева З. Г., 1988]. По данным Б. С. Беляева (1989), биполярные формы развиваются в более молодом возрасте, до 25 лет, а униполярные -- в возрасте после 30 лет.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12