Совершенствование лекарств и новые фармацевтические технологии

Установлено, что кратковременное (5-10 мин) воздействие элек-трического тока на 30-40% увеличивает выход резерпина по сравне-нию с его экстракцией методом мацерации. При этом выход алка-лоидов из сырья в количестве 93,5% достигался через 2 ч 10 мин. А для выхода алкалоидов в количестве 90% с применением метода противотока и периодического настаивания необходимо 4 дня.

Основные преимущества этого способа перед другими -- возмож-ность ведения процесса при небольшом соотношении сырья и экстрагента (1:2,1:2); отсутствие движущихся металлических частей, приводящих к дезактивации ферментов и гормонов; уменьшение в 10 раз микробной обсемененности обрабатываемого сырья, что весьма важно при производстве органопрепаратов; совмещение в одном процессе нескольких технологических стадий (измельчения, извлечения и т.д.), сокращение в 1,5-2 раза энергозатрат.

Обработка растительного сырья электрическим током низкой и высокой частоты (электроплазмолис) заключается в разрушающем действии электрического тока на белково-липидные мембраны рас-тительных тканей с сохранением целостности клеточных оболочек. Электрический ток нарушает протоплазматическую проницаемость клеток, максимально увеличивая ее проницаемость как для ионов, так и для неэлектролитов при полном разрушении всех белково-ли-пидных мембран.

Электроплазмолис перспективен при получении извлечений из свежего растительного и животного сырья.

К нетрадиционным методам обработки лекарственного сырья относятся электродиализ -- диффузия электролитов через полупро-ницаемую пористую перегородку под действием электрического тока. Движущей силой процесса является разность концентраций экстрагируемых веществ по обе стороны полупроницаемой мембра-ны, роль которой выполняют оболочки клеток. Ионы биологически активных веществ, которые представляют собой электролиты (соли алкалоидов, кислоты, макро- и микроэлементы, сапонины, некото-рые витамины и др.), в результате наведенной поляризации ускоря-ют свое движение внутри клеток и частиц сырья. При этом увели-чивается внешняя и внутренняя диффузия.

Использование метода электродиализа для экстракции алкалои-дов из семян и плодов дурмана индийского дает возможность увеличить их выход почти на 20%. Используя этот метод, можно осуществлять селективное выделение чистых алкалоидов (атропина, термопсиса, аконита и др.) из суммарных экстрактов, полученных любым способом экстракции, биогенных стимуляторов, а также очищать вытяжки.

Использование ультразвука для интенсификации экстракционно-го процесса дает не только значительное ускорение производствен-ного процесса во времени, но и увеличение выхода основного продукта по сравнению с другими способами экстрагирования.

Под действием ультразвука сокращается время замачивания сырья с нескольких часов (для корневищ с корнями валерианы, девясила, аира оно равно 6-8 ч) до нескольких минут (30 мин замачивания и 10 мин обработки ультразвуком) для его полного набухания. Ульт-развуковые волны создают знакопеременное давление, кавитацию и "звуковой ветер", в результате чего увеличивается растворение со-держимого клетки, повышается скорость обтекания частиц сырья, в пограничном диффузионном слое экстрагента образуются турбу-лентные и вихревые потоки. Ультразвук увеличивает коэффициент внутренней диффузии. Изменяя мощность ультразвукового поля при экстрагировании растительного сырья, можно регулировать

скорость диффузии веществ из клеток, что имеет определенное практическое значение. В качестве средств, задерживающих кавита-цию и связанные с ней деструктивные изменения, практикуется добавление к экстрагенту глицерина или ПАВ. Добавление к экстра-генту твина-80 в количестве 0,1% в 4 раза увеличивало выход производных антрагликозидов из корня ревеня, а добавление 0,3% твина-80 увеличивало в 2,5 раза выход алкалоидов спорыньи.

Использование ультразвуковой установки для экстракции алка-лоидов из коры раувольфии дало 25% экономии сырья и сократило время экстракции со 120 ч до 5. Такого рода установки целесооб-разно использовать на многотоннажных производствах.

Загрязнение окружающей среды при производстве экстракцион-ных лекарств (использование минеральных удобрений и пестицидов для выращивания растительного сырья, широкое использование вредных химических экстрагентов и растворителей, загрязнение вод и выбросы в атмосферу) играет немаловажную роль в общей проб-леме экологии и взаимоотношений человека с природой.

Проблема защиты окружающей среды решается, помимо проче-го, комплексным использованием растительного сырья и внедрени-ем безотходной технологии производства лекарств. Примерами слу-жат производства препаратов "Ликвиритон" из солодки голой, "План-таглюцид" из подорожника большого, "Фламин" из бессмертника песчаного и другие.

4.Основные направления усовершенствования технологии и качества мазей.

Многовековая конкуренция лекарственной формы в виде мазей отшлифовала их номенклатуру, технологию и способ применения. Обеспечение мазями высокой концентрацими лекарственных средств непосредственно на участке всасывания и очень низкой в других органах и тканях организма отвечает требованиям современной фармакотерапии.

Однако появление новых научных данных в области приготовле-ния и применения мазей определило ряд направлений возможного дальнейшего их усовершенствования. Основная тенденция развития производства мягких лекарственных форм, очевидно, связана с использованием все более эффективных лекарственных субстанций и создания на их основе комбинированных мазей или мазей, пред-назначенных для лечения определенных заболеваний, например, для лечения трофических язв, мокнущих и сухих дерматитов, инфи-цированных ран, осложненных возбудителями аэробной микрофло-ры, а также мазей для профилактики некоторых заболеваний. При-мером могут быть предложенные за последнее десятилетие гидро-фильные мази, которые проявляют многонаправленное действие на инфицированную рану, мази для регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, мази для профилактики "морской болезни" и т.д. Перспективным, на наш взгляд, является создание самостери-лизующихся хирургических ректальных мазей, которые могут обес-печивать высокую локальную концентрацию действующих веществ при различных проктологических заболеваниях.

Таким образом, варьируя различные сочетания вспомогательных веществ, можно регулировать силу и продолжительность терапевти-ческого действия мази, регулировать биодоступность лекарственных веществ; влиять на их накопление в тканях и на процесс элиминации.

Окончательно не решен вопрос стабильности мазей, несмотря на то что мази более стабильны, чем лекарства с жидкой дисперсной фазой. Использование современных стабилизаторов (загустителей, эмульгаторов и других вспомогательных веществ) может значитель-но повысить физическую стойкость суспензионных и эмульсионных мазей. Для повышения химической и микробиологической стабиль-ности мазей и мазевых основ перспективным является добавление антиоксидантов и консервантов.

В связи с современными требованиями к уровню микробной контаминации нестерильных лекарств актуальной остается пробле-ма упаковки мазей. Научные достижения последних лет показали, что создание комбинированных материалов (алюминиевой фольга, полимеров, бумаги) объединяет лучшие свойства отдельных матери-алов, а их использование при упаковке мазей и подобных им продуктов может оказаться очень полезным, так как возможно положительное влияние на стабильность и другие показатели фар-мацевтической продукции, а также послужить материалом для со-здания упаковки одноразового использования. Не утратила своей актуальности также замена стеклянной тары на тубы.

Актуальным направлением является разработка объективных ме-тодов оценки потребительских (структурно-механических) и других показателей мазей, их биодоступности, а также дальнейшая разра-ботка и введение элементов механизации технологических процес-сов производства мягких лекарственных форм.

Следует отметить, что вышеуказанные направления усовершест-вования мазей себя не исчерпывают, так как мази являются сложной лекарственной формой, на качество которой влияют многочислен-ные факторы и прежде всего -- выбор технологического метода их приготовления и его профессиональное выполнение специалистами.

5. Основные направления усовершенствования суппозиторных лекарств

Усовершенствование суппозиторных лекарств, как показывают научные исследования, осуществляются в основном по двум направ-лениям: 1) поиск и расширение ассортимента вспомогательных веществ, которые могут использоваться как суппозиторные основы; 2) создание новых лекарственных форм.

В последнее время идет активный поиск по разработке методов приготовления двухслойных суппозиториев, которые состоят из оболочки и стержня. Это дает возможность использовать вспомога-тельные вещества с разной температурой плавления, а также совме-щать лекарственные вещества с разными свойствами.

Перспективным направлением является также разработка соста-вов и технологий суппозиториев для использования в педиатричес-кой практике, что обусловлено значительно меньшим уровнем ал-лергических реакций на введенные ректальным путем лекарствен-ные препараты. Ректальные лекарства могут найти широкое исполь-зование в гериатрии при регуляции работы кишечника и лечении запоров.

В связи с низкой эффективностью суппозиториев со слабитель-ным действием, а также раздражающим действием глицерина на слизистую прямой кишки проводятся исследования по созданию новых прописей шипучих суппозиториев методом прессования. Как газообразующие компоненты используют кальция глюконат, каль-ция лактат, железа лактат, натрия гидрокарбонат, кислоту аскорби-новую, ревеня экстракт и др. Такие суппозитории приготавливают и контролируют их качество подобно таблеткам. Создание желати-новых ректальных капсул, которые содержат лекарственные средст-ва с разнообразными физико-химическими свойствами и различ-ным фармакологическим действием, также вызывает большой ин-терес. Разрабатьшаются методы приготовления ректальных мазей, клизм и лекарственных форм в аэрозольной упаковке.

6. Новые твердые лекарственные формы пролонгированного действия

Твердые лекарственные формы пролонгированного действия мно-гообразны, создаются на основании различных технологических принципов, а также с применением широкой гаммы новых вспомо-гательных веществ.

К твердым лекарственным формам пролонгированного действия следует отнести следующие: слоистые (многослойные) таблетки и драже, таблетки с нерастворимым скелетом; таблетки с ионитами; "просверленные" таблетки и драже; таблетки, построенные на прин-ципе гидродинамического баланса и "осмотического насоса"; таб-летки пролонгированного действия с покрытием; таблетки, гранулы и драже, действие которых обусловливается матрицей или наполни-телем; имплантируемые таблетки с регулируемым высвобождением лекарственного вещества и др.

Многослойные (слоистые) таблетки и драже дают возможность сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-хими-ческим свойствам, пролонгировать действие лекарственных веществ, регулировать последовательность всасывания лекарственных веществ в определенные промежутки времени. Популярность многослойных таблеток возрастает по мере совершенствования оборудования и накопления опыта в их приготовлении и применении.

Сухое напрессование позволило также разделить несовместимые вещества, поместив одно лекарственное вещество в ядро, а другое в оболочку (например, витамины Bi и Вг от витамина С). Устойчи-вость к действию желудочного сока можно придать добавляя к грануляту, образующему оболочку, 20% раствор ацетилфталлилцел-люлозы.

В этих таблетках слои лекарственного вещества чередуются со слоями вспомогательного веещства, которые препятствуют высво-бождению действующего вещества до своего разрушения под дейст-вием различных факторов ЖКТ (рН, ферментов, температуры и др.).

Разновидностью многослойных таблеток пролонгированного дей-ствия являются таблетки, которые прессуют из гранул, имеющих покрытие различной толщины, что и обусловливает их пролонги-рующий эффект. Такие таблетки могут прессоваться из частиц лекарственного вещества, покрытых оболочкой из полимерных ма-териалов, или же из гранул, покрытие которых отличается не своей толщиной, а временем и степенью разрушения под влиянием раз-личных факторов ЖКТ. В таких случаях используют покрытия из жирных кислот с различной температурой плавления.

Весьма оригинальными являются многослойные таблетки, содер-жащие в медиальном слое микрокапсулы с лекарственным веществом, а во внешнем слое, защищающем микрокапсулы от повреждения при прессовании, -- альгинаты, метилкарбоксицеллюлозу, крахмал.

С помощью многослойных таблеток можно добиться пролонги-рования действия лекарственного вещества. Если в слоях таблетки будут находиться разные лекарственные вещества, то их действие проявится дифференцированно, последовательно, в порядке раство-рения слоев.

Перспективны также таблетки с нерастворимым скелетом, из которого лекарственное вещество постепенно высвобождается вы-мыванием. Такую таблетку сравнивают с губкой, поры которой заполнены растворимой субстанцией (смесью лекарственного веще-ства с растворимым наполнителем -- сахаром, лактозой, полиэти-леноксидом и т.д.). Эти таблетки не распадаются в пищеваритель-ным тракте и сохраняют геометрическую форму. Материалом для скелета служат некоторые неорганические (сульфат бария, гипс, двух- и трехзамещенный фосфат кальция, титана диоксид) и орга-нические (полиэтилен, полихлорвинил, трудноплавкие воски и др.) вещества.

Скелетные таблетки могут быть получены путем простого прес-сования лекарственных веществ, образующих скелет. Они могут быть также многослойными, например, трехслойными, причем ле-карственное вещество находится преимущественно в среднем слоеРастворение его начинается с боковой поверхности таблетки, в то время, как с больших поверхностей (верхней и нижней) вначале диффундируют только вспомогательные вещества (например, лак-тоза, натрия хлорид). По истечении определенного времени начи-нается диффузия лекарственного вещества из среднего слоя через капилляры, образовавшиеся в наружных слоях.

Большой интерес представляют таблетки, гранулы и драже, про-лонгированное действие которых обусловливается матрицей или на-полнителем. Пролонгированное высвобождение лекарственного ве-щества из таких таблеток достигается путем использования техники литья под давлением, при которой лекарственное вещество заклю-чается в матрицу, например, при использовании в качестве матрицы катионо- или анионозависимых пластмасс. Начальная доза заклю-чается в растворимый в желудочном соке термопласт из эпоксидной смолы, а запаздывающая доза -- в нерастворимый в желудочном соке сополимер. В случае же использования инертной, нераствори-мой матрицы (например, полиэтиленовой) высвобождение лекарст-ва из нее происходит путем диффузии. Используются биодегради-рующие сополимеры: воск, ионообменные смолы; оригинальным матричным препаратом является система, состоящая из компактно-го материала, не всасываемого организмом, в котором находятся полости, связанные с поверхностью каналами. Диаметр каналов, по крайней мере, в два раза меньше диаметра молекулы полимера, в котором расположено активное вещество.

Продление действия лекарства в форме таблеток возможно путем увеличения молекулы лекарственного вещества, например, осажде-нием его на ионообменной смоле. Вещества связанные с ионооб-менной смолой, становятся нерастворимыми и высвобождение их в пищеварительном тракте основано исключительно на обмене ионов. Скорость высвобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита (чаще используют зерна размером 300-400 мкм), а также от количества его разветвлен-ных цепей. Вещества, дающие кислую реакцию (анионную), напри-мер, производные барбитуратовой кислоты, связываются с аниони-тами, а в таблетках с алкалоидами (эфедрина гидрохлорид, атропина сульфат, резерпин и др.) используются катиониты (вещества со щелочной реакцией). Таблетки с ионитами поддерживают уровень лекарственного вещества в крови обычно в течение 12 ч.

Для производства таблеток и гранул пролонгированного действия используют различные наполнители, которые по мере своего разру-шения освобождают лекарственное вещество. Так, в качестве напол-нителя для гранул пролонгированного действия предложена смесь субстрата с ферментом. Ядро содержит активный компонент, кото рый покрывается оболочкой. Оболочка препарата содержит фарма-кологически приемлемый, водонерастворимый, пленкообразующий микромолекулярный компонент и водорастворимый порообразова-тель (эфиры целлюлозы, акриловые смолы и другие материалы). Создание таблеток такого типа дает возможность высвобождать из них макромолекулы действующих веществ в течение недели.

Некоторыми зарубежными фирмами в настоящее время разраба-тываются так называемые "просверленные" таблетки и драже про-лонгированного действия. Такие таблетки формируются с одной или двумя плоскостями на ее поверхности и содержат растворимый в воде ингредиент. "Просверливание" плоскостей в таблетках создает дополнительную поверхность раздела между таблетками и средой. Это в свою очередь обусловливает постоянную скорость высвобож-дения лекарственного вещества, так как по мере растворения дей-ствующего вещества скорость высвобождения уменьшается пропор-ционально уменьшению площади поверхности таблетки. Создание таких отверстий и увеличение их по мере растворения таблетки компенсирует уменьшение площади таблетки по мере ее растворе-ния и поддерживает скорость растворения постоянной. На такую таблетку наносится покрытие из вещества, которое не растворяется в воде, но пропускает ее.

По мере продвижения таблеток по ЖКТ всасываемость лекарст-венного вещества уменьшается, поэтому для достижения постоян-ной скорости поступления вещества в организм для препаратов, которые подвергаются резорбции на протяжении всего ЖКТ, ско-рость высвобождения лекарственного вещества необходимо сделать возрастающей. Этого можно достигнуть варьированием глубины и поперечника в "просверленных" таблетках, а также изменением их формы.

Созданы таблетки пролонгированного действия, основанного на принципе гидродинамического баланса, действие которых проявля-ется в желудке. Эти таблетки гидродинамически сбалансированы так, что они обладают плавучестью в желудочном соке и сохраняют это свойство вплоть до полного высвобождения из них лекарствен-ного вещества. Например, за рубежом выпускают таблетки, пони-жающие кислотность желудочного сока. Данные таблетки двухслой-ные, причем гидродинамически сбалансированы таким образом, что при контакте с желудочным соком второй слой приобретает и сохраняет такую плотность, при которой он плавает в желудочном соке и сохраняется в нем до полного высвобождения из таблетки всех антикислотных соединений.

Одним из основных методов получения матричных носителей для таблеток является прессование. При этом в качестве материалов

матриц используются самые различные полимерные материалы, со временем распадающиеся в организме на мономеры, т.е. практичес-ки полностью разлагающиеся. По режиму высвобождения лекарст-венного вещества все эти таблетки можно подразделить на три основные категории:

0 формы с замедленным выделением, когда процесс высвобождения лекарственного вещества из таблетки начинается по истечении определенного времени с момента ее введения в организм; 0 формы с пролонгированным выделением, когда постепенное вы-свобождение действующего вещества начинается с момента приема таблетки;

0 формы повторного действия, когда в соответствии с диагнозом введение лекарства в организм показано производить двухкратно. К таким таблеткам пролонгированного действия можно отне-сти такие импортные препараты, как ферроградумет, пекто-рекс, фористарлонтаб, полярамин и др.. В Украине методом прессования приготавливаются таблетки ¦ пролонгированного действия, которые содержат сальбутамол, а в качестве вспомогательного вещества -- акриловую смолу.

Часто высвобождение лекарственного вещества из таблеток про-лонгируют покрытием их полимерной оболочкой. Для этой цели применяют различные акриловые смолы вместе с нитроцеллюлозой, полисилоксан, винилпирролидон, винилацетат, карбоксиметилцел-люлозу с карбоксиметилкрахмалом, поливинил ацетат и этилцеллю-лозу. Используя для покрытия пролонгированных таблеток полимер и пластификатор, можно так подобрать их количество, что из данной лекарственной формы будет осуществляться высвобождение лекар-ственного вещества с запрограмированной скоростью..

Однако при их использовании необходимо помнить, что при этом возможны проявления биологической несовместимости имплантан-тов, явления токсичности; при их введении или удалении необходимо хирургическое вмешательство, связанное с болевыми ощуще-ниями. Немаловажны также их значительная стоимость и сложность процесса изготовления. Кроме этого, необходимо применять специ-альные меры безопасности для исключения утечки лекарственных веществ при введении этих систем.

Таким образом, в настоящее время у нас в стране и за рубежом разрабатываются и выпускаются различные виды твердых лекарст-венных форм пролонгированного действия от более простых табле-ток, гранул, драже, спансул до более сложных имплантируемых таблеток, таблеток системы "Oros", терапевтических систем с само-регуляцией. При этом необходимо отметить, что развитие лекарст-венных форм пролонгированного действия связано с широким использованием новых вспомогательных веществ, в том числе поли-мерных соединений.

Вывод

Согласно прогнозу в начале XXI века следует ожидать значитель-ного прогресса в разработке новых лекарственных препаратов, со-держащих новые субстанции, а также с использованием новых систем введения и доставки в организм человека с их программиро-ванным распределением.

Таким образом, не только широкий ассортимент лекарственных веществ, но и многообразие их лекарственных форм позволит проводить эффективную фармакотерапию с учетом характера забо-левания.

Следует также отметить необходимость изучения и использова-ния в фармацевтической технологии последних достижений колло-идной химии и химической технологии, физико-химической меха-ники, коллоидной химии полимеров, новых способов диспергиро-вания, сушки, экстракции, применения нестехиометрических со-единений.

Совершенно очевидно, что решение этих и других вопросов, стоящих перед фармацией, потребует разработки новых техноло-гий производства и методов анализа лекарственных препаратов, использования новых критериев оценки их эффективности, а также изучения возможностей внедрения в практическую фарма-цию и медицину.

Список литературы

1. проф И.И. Перцева и проф. И.А. Зупанца „Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств”.Харьков.1999г .

2. Интернет

3. Краснюк И.Н. Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм. М.: Издательский центр «Академия», 2004.

4. Милованова Л.Н. Технология изготовления лекарственных форм. Ростов на Дону: Медицина, 2002 .

5. Муравьев И.А. Технология лекарств. 2-е издание перераб. и дополн. - М.: Медицина, 1988 .

6. Саканян Е.И. Методические указания к лабораторным занятиям по аптечной технологии лекарств. СПб.: Медицина, 1997 .

Array

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5