Совершенствование лекарств и новые фармацевтические технологии

Ферментные технологии с большим экономическим эффектом стали применять для получения чистых аминокислот, переработки крахмалосодержащего сырья (например, кукурузного зерна в сироп, состоящий из глюкозы и фруктоы). За последние годы это произ-водство превратилось в многотоннажное. Развиваются производства по переработке опилок, соломы, бытовых отходов в кормовой белок или спирт, который используют для замены бензина. Ферменты сегодня широко используются в медицине как фиброиолитические препараты (фибринолизин + гепарин, стрептолиаза); при расстрой-ствах пищеварения (пепсин + хлористоводородная кислота, пепси-дил, абомин, панкреатин, ораза, панкурмен, фестал, дигестал, три-фермент, холензим и др.); для лечения гнойных ран, При образова-нии спаек, рубцов после ожогов и операций и т.д. Биотехнология позволяет получать большое количество ферментов медицинского назначения. Их используют для растворения тромбов, лечения на-следственных заболеваний, удаления нежизнеспособных, денатури-рованных структур, клеточных и тканевых фрагментов, освобожде-ния организма от токсических веществ. Так, с помощью тромболи-тических ферментов (стрептокиназы, урокиназы) спасена жизнь многим больным с тромбозом конечностей, легких, коронарных сосудов сердца. Протеазы в современной медицине применяются для освобождения организма от патологических продуктов, для лечения ожогов.

Известно около 200 наследственных заболеваний, обусловленных дефицитом какого-либо фермента или иного белкового фактора. В настоящее время делаются попытки лечения этих заболеваний с применением ферментов.

В последние годы все больше внимания уделяют ингибиторам ферментов. Ингибиторы протеаз, получаемые из актиномицетов (лейпептин, антипаин, химостатин) и генноинженерных штаммов E.coli (эглин) и дрожжей (ос-1 антитрипсин) эффективны при сеп-тических процессах, инфаркте миокарда, панкреатите, эмфиземе легких. Концентрацию глюкозы в крови больных диабетом можно уменьшить путем использования ингибиторов кишечных инвертаз и амилаз, отвечающих за превращение крахмала и сахарозы в глюкозу. Особой задачей является поиск ингибиторов ферментов, с помощью которых патогенные микроорганизмы разрушают анти-биотики, вводимые в организм больного.

Новые возможности открывает генная инженерия и другие ме-тоды биотехнологии в производстве антибиотиков, обладающих высокой избирательной физиологической активностью по отноше-нию к определенным группам микроорганизмов. Однако антибио-тики имеют и ряд недостатков (токсичность, аллергенность, устой-чивость патогенных микроорганизмов и др.), которые существенно можно ослабить за счет их химической модификации (пеницилли-ны, цефалоспорины), мутасинтеза, генной инженерии и других способов. Многообещающим подходом может служить инкапсули-рование антибиотиков, в частности, включение их в липосомы, что позволяет прицельно доставлять лекарственное вещество только к определенным органам и тканям, повышает его эффективность и снижает побочное действие.

С помощью генной инженерии можно заставить бактерии выра-батывать интерферон -- белок, выделяемый клетками человека в низких концентрациях при попадании в организм вируса. Он уси-ливает иммунитет организма, подавляет размножение аномальных клеток (противоопухолевое действие), используется для лечения болезней, вызываемых вирусами герпеса, бешенства, гепатитов, цитомегаловирусом, вызывающим опасное поражение сердца, а также для профилактики вирусных инфекций. Вдыхание аэрозоля интерферона позволяет предупредить развитие ОРЗ. Интерфероны оказывают лечебное действие при заболевании раком груди, кожи, гортани, легких, мозга, а также рассеяного склероза. Они полезны при лечении лиц, страдающих приобретенными иммунодефицитами (рассеянной миеломой и саркомой Капоци).

В организме человека вырабатывается несколько классов интер-ферона: лейкоцитарный (а), фибробластный (р-интерферон, удоб-ный для массового производства, поскольку фибробласты в отличие от лейкоцитов размножаются в культуре), иммунный (у) из Т-лим-фоцитов и е-интерферон, образуемый эпителиальными клетками.

До введения методов генной инженерии интерфероны получали из лейкоцитов донорской крови. Технология сложная и дорогостоя-щая: из 1 л крови получали 1 мг интерферона (одна доза для инъекций).

В настоящее время а-, (3- и у-интерфероны получают с примене-нием штамма E.coli, дрожжей, культивируемых клеток насекомых (Dro-zophila). Очищают с использованием моноклональных (клон -- совокуп-ность клеток или особей, произошедших от общего предка путем бесполого размножения) антител или другими способами.

Биотехнологическим методом получают и интерлейкины -- срав-нительно короткие (около 150 аминокислотных остатков) полипеп-тиды, участвующие в организации иммунного ответа. Образуются в организме определенной группой лейкоцитов (микрофагами) в от-вет на введение антигена. Используются как лечебные средства при иммунных расстройствах. Путем клонирования соответствующих генов в E.coli или культивирования лимфоцитов in vitro получают интерлейкин-L (для лечения ряда опухолевых заболеваний), фактор крови VIII (культивированием клеток млекопитающих), фактор IX (необходим для терапии гемофилии), а также фактор роста [3-лим-фоцитов, фактор активизации макрофагов, Т-заместительный фак-тор, активатор тканевого плазминогена. Осуществлен биосинтез инсулина, в котором нуждаются миллио-ны больных во всем мире. Диабет, для лечения которого необходим инсулин, характеризуется избирательной гибелью клеток (островков Лангерганса поджелудочной железы), синтезирующих этот пептид-ный гормон.

До недавнего времени инсулин получали из поджелудочной железы быка и свиньи, первое производство которого освоила американская компания "Эли Лилли" (1922). Поджелудочная желе-за крупного рогатого скота и свиней извлекалась из туш животных, быстро замораживалась и в вагонах-рефрижераторах направлялась на фармацевтические предприятия, где и производилась экстракция гормона. 100 г кристаллического инсулина получали из 800-1000 кг сырья (поджелудочаня железа быка весит 200-250 г).

В 1935 году был разработан инсулин пролонгированного действия путем добавления цинка (Дания), а в 1946 году -- нейтральный кристаллический инсулин. Медицина получила в свое распоряжение пролонгированный (поглощается в течение 48 ч) и быстродействую-щий инсулины. В 60-е годы удалось разработать методы очистки гормона от глюкагона (антагонист инсулина) и соматостатина (по-давляет выделение инсулина).

Инсулин состоит из двух полипептидных цепей А и В длиной 20 и 30 аминокислот. Инсулин животный отличается от человеческого 1-3 аминокислотными радикалами, что является причиной возник-новения аллергических реакций, особенно у детей, хотя по актив-ности и времени действия они идентичны. Широкомасштабное применение инсулина в терапии сдерживалось его высокой стои-мостью и ограниченностью сырьевых ресурсов.

В результате напряженных генноинженерных поисков компа-нией "Эли Лилли" в 1982 году был произведен инсулин на основе раздельного синтеза E.coli его А- и В-цепей. Этому достижению предшествовали широкомасштабные и дорогостоящие исследова-ния по биосинтезу проинсулина, упрощению технологической схе-мы получения инсулина (на этапе экстракции и выделения), а также повышения выхода гормона, синтезируемого клетками специально сконструированных штаммов кишечной палочки. Стоимость гото-вого продукта значительно снизилась, получаемый инсулин был идентичен человеческому, фармацевтическое производство освобо-дилось от перебоев в поставках животного сырья с боен, а главное, человеческий инсулин при длительном применении не вызывал неприятных последствий: нарушений работы почек, расстройств зрения и аллергических реакций.

В настоящее время заслуживают внимания генноинженерные человеческие инсулины -- хумулины фирмы "Эли Лилли", различ ной продолжительности действия и инсулины германской фирмы "Хьост Мэрлон Руссель", используемые во всем мире миллионами людей. На базе завода эндокринно-ферментативных препаратов (Киевский мясокомбинат) планируется производство украинского инсулина по лицензии фирмы "Хьост" в объеме, позволяющем полностью обеспечить годовую потребность в этом препарате. Ин-сулин по качеству будет отвечать международным стандартам.

Для лечения диабета используется также технология инкапсули-рования: клетки поджелудочной железы в капсуле, введенные одно-кратно в организм больного, продуцируют инсулин в течение года. В настоящее время актуальным является вопрос промышленного синтеза олигопептидных гормонов нервной системы -- энкефалинов (построенных из 5 аминокислотных остатков), нейропептидов (вы-рабатываемых мозгом) и эндорфинов (аналогов морфина). Эти биологически активные вещества -- продукты биотехнологии по праву называют лекарствами XXI века. При рациональном приме-нении эти пептиды создают хорошее настроение, повышают работо-способность, концентрируют внимание, улучшают память, приводят в порядок режим сна и бодрствования. Они с успехом могут использо-ваться для лечения трудноизлечимых заболеваний: ожирения, наруше-ния процессов пищеварения, снимают болевой синдром.

Моноклональные антитела в сочетании с токсичными вещества-ми для раковых клеток доставляют яд точно по адресу, избегаяпоражения здоровых клеток. В современной фармацевтической про-мышленности моноклональные антитела используются также для очистки лекарственных веществ.

Короткие фрагменты ДНК и РНК, несущие радиоактивную или иную метку (ДНК- или РНК-пробы), также используются для диагностики заболеваний (радиоиммунные методики).

Большое экономическое и социальное значение имеют разработ-ки вакцин. Современные биотехнологические разработки предусмат-ривают создание рекомбинатных вакцин, вакцин-антигенов, осно-ванных на генноинженерном подоходе: в ДНК известной основак-цины встраивают чужеродные гены, кодирующие иммуногенные белки возбудителей вирусов гриппа, герпеса, гепатита В и получают вакцину против соответствующей инфекции. В последние годы стало возможным создание поливалентной вакцины на основе объ-единения участков ДНК различных патогенов. Открывается воз-можность одномоментной комплексной иммунизации против мно-гих опасных инфекций.

Вакцины-антигены получают, клонируя гены возбудителя болез-ни E.coli, в дрожжах. Вакцины-антигены стабильны при хранении, содержат минимальное количество белка и поэтому малоопасны как аллергены. Однако они имеют низкую иммунногенность. Для по-вышения иммуногенности прибегают к иммобилизации или вклю-чают их в липосомы.

Отмечая несомненные успехи разработок в области фармации и медицины, нельзя не упомянуть об успехах биотехнологии в пище-вой промышленности, где ее интересы тесно переплетены с меди-циной и связаны с поиском низкокалорийных, не опасных для больных диабетом заменителей сахара (сахароза), перспективным применением корригентов типа аспартама

2.2. Состояние и перспективы развития производства терапевтических систем

В последние годы фармацевтическая технология, в частности, разработка и производство лекарств с контролируемым высвобож-дением и направленной доставкой лекарственных веществ, развива-ется исключительно быстрыми темпами, и можно смело прогнози-ровать появление новых, еще более современных лекарственных форм.

Следует отметить, что в настоящее время во всем мире большое значение придается разработке новых целенаправленных систем доставки препарата к органу-мишени. В качестве примера можно привести новые системы доставки иммуномодуляторов, факторов роста костной ткани, интерферона, применяемых для лечения зло-качественных новообразований, переломов костей я рака легкого соответственно.

В настоящее время используются следующие технологические приемы для получения систем, обеспечивающих оптимальные усло-вия транспорта белков к органам-мишеням:

· заключение лекарственных и вспомогательных веществ в оболоч-ку или гранулу для защиты от преждевременного всасывания;

· инкапсулирование белков, вакцин и других средств в липосомы, где они располагаются между двумя фосфолипидными слоями системы;

· связывание субстанции с моноклональными антителами, молуча-емыми методами генной инженерии;

· использование интраназалъной системы доставки, когда белки вводят в кровяное русло через слизистую оболочку носа (например, инсулин);

· введение в организм предшественников лекарственных веществ, способных превращаться в биологически активные субстанции под действием ферментов;

· использование биодеградируемых систем доставки, состоящих из комплекса лекарственных и полимерных вспомогательных ве-ществ, способных к биодеградации с заданной скоростью;

· применение трансдермальных систем доставки (включая плас-тыри), действие которых основано на всасывании лекарственных веществ через кожу;

· включение лекарственных веществ в природные и синтетические эритроциты; в этом случае лекарственные препараты доста-точно долго находятся в кровотоке и эффективно доставляются к мишени.

Японские фармацевты отмечают, что наиболее эффективными системами доставки противоопухолевых средств являются трансдер-мальная или моноклониальная система, а гормонов -- липосомаль-ная и интраназальная системы.

В ближайшие годы ожидается быстрый рост производства новых систем доставки лекарственных средств. Причем большую часть рынка будут составлять новые системы с сердечно-сосудистыми препаратами, оральные осмотические системы (ОРОС) с противо-аллергическими, диуретическими, противопростудными, противо-астматическими средствами. Разрабатываются так называемые электро-транспортные системы доставки лекарственных веществ.

3.Фитотерапия и пути совершенствования производства экстракционных лекарств.

Использование различных извлечений из растительного сырья известно с глубокой древности и не потеряло своего значения до настоящего времени. Препараты из растений являются основными средствами для лечения многих заболеваний. На долю препаратов растительного происхождения приходится 90% лекарств, применя-емых для лечения сердечно-сосудистой системы, 80% средств для лечения гинекологических заболеваний и 79% -- для лечения дыха-тельных путей.

Возросший в последнее время интерес к фитотерапии неслучаен, поскольку лекарства растительного происхождения имеют ряд пре-имуществ перед химиотерапевтическими препаратами. В состав лекарственных растений входят природные вещества, необходимые организму для нормальной жизнедеятельности: витамины, углево-ды, макро- и микроэлементы, ферменты, гормоны и др. Комплекс веществ, содержащийся в растениях, действует поливалентно, сти-мулируя различные системы организма или компенсируя их недо-статочную функцию. Это действие (более мягкое, пролонгирован-ное), как правило, не вызывает аллергических заболеваний и ослож-нений. Кроме того, лекарственные растения обладают антиокси-дантным действием и способностью выводить токсические вещества и продукты метаболизма. За счет диуретического действия большин-ство из них может повышать антитоксическую функцию печени, стабилизировать мембраны клеток желудочно-кишечного тракта. Весьма важными моментами являются простота и дешевизна спо-собов получения лекарств из растений, а также доступность лекар-ственного растительного сырья. Сложность применения фитотерапии заключается в том, что не всегда известно действие лекарственных растений на молекулярном уровне (в сравнении с химиотерапией) и химический состав биоло-гически активных веществ. Вместе с тем химический состав расте-ний непостоянен и зависит от климатических, почвенных, экологи-ческих условий произрастания. При сушке и неправильном хране-нии растения теряют биологически активные вещества, а их фарма-кологическая ценность резко падает. Водные извлечения нестабиль-ны при хранении; в них возможны явления гидролитического рас-щепления, окислительно-восстановительные реакции, микробная порча; их трудно стандартизировать.

Однако нельзя противопоставлять лечение лекарственными рас-тениями или препаратами из них терапии синтетическими вещест-вами. В острой стадии заболевания, когда необходимо срочное воздействие лекарства, следует применять синтетические препара-ты. Затем больному назначают лекарственные препараты раститель-ного происхождения. Применение лекарств растительного проис-хождения (фитопрепаратов) совместно с синтетическими дает воз-можность уменьшить или полностью нивелировать побочные дей-ствия последних.

Различают фитопрепараты из свежих растений (натуральные и сгущенные соки и извлечения) и высушенного сырья (настойки, экстракты, максимально очищенные препараты и индивидуальные вещества).

В настоящее время, несмотря на определенные успехи в области получения экстракционных средств, многие традиционные техно-логические процессы, широко используемые на фармацевтических производствах (особенно на фармацевтических фабриках), малоэф-фективны, длительны по времени и требуют больших расходов сырья. Отсутствие инженерных расчетов процесса экстрагирования, несовершенство используемой аппаратуры и методов экстракции снижает качество экстракционных лекарств и создает условия для загрязнения окружающей среды. Указанное выше определяет пути совершенствования производства экстракционных средств. Это, преж-де всего, дальнейшая разработка теоретических основ процесса экстрагирования растительного сырья, создание методик инженер-ного расчета процесса экстрагирования и использование математи-ческих методов для расчета оптимальных условий технологий; поиск и применение новых экстрагентов, интенсификация методов эк-стракции и использование более совершенной аппаратуры, а также внедрение безотходных технологий производства лекарственных средств.

Одним из путей совершенствования производства экстракцион-ных средств из растительного сырья является поиск и применение новых экстрагентов.

Экстракция сжиженными газами известна давно, но не получила пока широкого применения в фармацевтическом производстве по ряду причин, в том числе из-за отсутствия специальной аппаратуры для экстракции. Сжиженные газы, обладая хорошей смачивающей и проникающей способностью, а также низкой вязкостью, способны легко и быстро проникать в сырье и извлекать до 88-98% действую-щих веществ, что значительно больше, чем при использовании известных методов экстрагирования: мацерации, перколяции и др. Кроме того, сжиженная углекислота легко и быстро отгоняется из экстракта при комнатной температуре, что особенно важно при производстве экстрактов из сырья, содержащего термолабильные вещества и эфирные масла. Высокая избирательная способность сжиженных газов позволяет получать нативные экстракты. Процесс извлечения проходит в несколько раз быстрее, чем при использова-нии других экстрагентов, что экономически более выгодно и часто характеризуется почти полным отсутствием водорастворимых балласт-ных веществ. Поскольку процесс идет в замкнутом пространстве, это позволяет предохранить окружающую среду от вредных выбросов.

Однако биологически активный комплекс, извлекаемый сжижен-ными газами, отличается от извлекаемого классическими раствори-телями, характеризуется повышенным содержанием жирораствори-мых и меньшим содержанием водорастворимых веществ. Поэтому сжиженные газы чаще используют для извлечения липофильных комплексов из растительного сырья (например, для производства облепихового масла). Чтобы получить извлечение комплексного состава, включающего все биологически активные вещества, при-сутствующие в исходном сырье, предлагается использовать смесь растворителей на базе сжиженных газов или же после экстрагиро-вания сжиженным газом оставшийся шрот подвергать дополнитель-ному извлечению водой с последующим упариванием и объедине-нием извлечений.

Поскольку многие традиционные методы экстрагирования, по-лучившие практическое применение, неоптимальны, а потери дей-ствующих веществ и связанные с ними потери лекарственного сырья из-за несовершенства технологии весьма существенны, то основной задачей экстракционных производств является интенсификация и оптимизация технологии экстрагирования сырья. ,

Как отмечалось ранее, гидродинамические условия оказывают существенное влияние на процесс экстрагирования.

Метод вихревой экстракции или турбоэкстращш является одним из видов гидродинамического воздействия, сущность которого за-ключается в перемешивании смеси экстрагента и сырья с очень высокой скоростью. Быстроходные мешалки, снабженные острыми лопастями, осуществляют не только перемешивание, но и частичное измельчение сырья в процессе экстрагирования. Высокая скорость перемешивания создает условия неравномерного давления на поток обрабатываемой смеси, и возникающие эффекты пульсации и кави-тации в системе повышают скорость внутренней диффузии. Время экстрагирования сырья сокращается до нескольких минут.

Использование роторно-пульсационного аппарата (РПА) совме-щает операции экстрагирования и диспергирования сырья. Экстра-гирование с применением РПА основано на циркуляции обрабаты-ваемой среды при различной кратности твердой и жидкой фаз. При использовании РПА происходит интенсивное механическое воздей-ствие на частицы сырья, возникает эффективная турбулизация и пульсация потока, процесс повторяется до получения концентриро-ванного извлечения. Повышается производительность процесса и увеличивается выход действующих веществ. Применение РПА эф-фективно в производстве облепихового масла, настоек валерианы, календулы, комплекса каротиноидов из плодов шиповника, оксиме-тилантрахинонов из коры крушины, танина из листьев скумпии и т.д.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5