Совершенствование лекарств и новые фармацевтические технологии

Реализация жесткого требования современной фармакотерапии -- минимальной дозой лекарства обеспечить оптимальный терапевти-ческий эффект без побочных явлений -- возможна лишь при тща-тельном изучении новых лекарственных препаратов на доклиническом и клиническом этапах.

Доклиническое (экспериментальное) изучение биологически ак-тивных веществ принято условно подразделять на фармакологическое и токсикологическое. Эти исследования взаимозависимы и стро-ятся на одних и тех же научных принципах. Результаты изучения острой токсичности потенциального фармакологического веще-ства дают информацию для проведения последующих фармаколо-гических исследований, которые в свою очередь определяют сте-пень и продолжительность изучения хронической токсичности вещества.

Целью фармакологических исследований является определение терапевтической эффективности исследуемого продукта -- будущего лекарственного вещества, его влияния на основные системы орга-низма, а также установление возможных побочных эффектов, свя-занных с фармакологической активностью.

Очень важно установить механизм действия фармакологического средства, а при наличии -- и не основных видов действия, а также возможное взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Фармакологические исследования проводятся на моделях соот-ветствующих заболеваний или патологических состояний с приме-нением однократно вводимых, постоянно возрастающих доз ве-ществ с целью поиска необходимого эффекта. Данные начальных фармакологических исследований уже могут дать некоторые пред-ставления о токсичности вещества, которые должны быть углублены и расширены при специальных исследованиях.

При токсикологических исследованиях фармакологического сред-ства устанавливается характер и выраженность возможного повреж-дающего воздействия на организм экспериментальных животных. Выделяются четыре этапа исследований.

1. Изучение основного вида фармакологической активности на нескольких экспериментальных моделях у животных, а также уста-новление фармакодинамики лекарственного средства.

2.Изучение острой токсичности средства при однократном при-
менении (введении) проводят с целью определения наличия побоч-
ных реакций при однократном приеме увеличенной дозы и установ-
лении причин летальности; широты терапевтического действия или
терапевтического индекса Эрлиха (отношение максимально перено-
симой дозы к максимальной терапевтической), что невозможно
установить в клинических условиях. При изучении острой токсич-
ности определяют показатель DLso для различных видов животных
и рассчитывают коэффициент видовой чувствительности по отно-
шению DL50max/DE50min. Если этот коэффициент равен 1 или
близок к ней, то это свидетельствует об отсутствии видовой чувст-
вительности. Если же коэффициент значительно отличается от
единицы, это указывает на различную выраженность токсического
действия фармакологического средства на разные виды млекопита-
ющих, что необходимо учитывать при пересчете экспериментальной
эффективной дозы для человека.

3.Определение хронической токсичности соединения, которое
включает в себя повторные введения фармакологического средства
на протяжении определенного времени в зависимости от предпола-
гаемого курса его применения в клинике. Исследуемое средство
обычно вводят ежедневно в трех дозах: близкой к терапевтической,
предполагаемой терапевтической и максимальной с целью выявле-
ния токсичности. Во время эксперимента определяется объем по-
требления животными корма и воды, динамика их массы, изменение
общего состояния и поведения (реакций); проводятся гематологи-
ческие и биохимические исследования. По окончании эксперимента
животных забивают и проводят патоморфологические исследования
внутренних органов, мозга, костей, глаз.

4.Установление специфической токсичности фармакологи-
ческого средства (канцерогенное™, мутагенности, эмбриотоксич-
ности, гонадотоксичности, аллергизирующих свойств, а также спо-
собности вызывать лекарственную зависимость, иммунотоксичес-
кого действия).

Выявление повреждающего действия испытуемого средства на организм экспериментальных животных дает исследователям ин-формацию о том, какие органы и ткани наиболее чувствительны к потенциальному лекарственному средству и на что следует обратить особое внимание при проведении клинических испытаний.

Исследование новых фармакологических средств на животных основывается на данных о существовании определенной корреля-ции между влиянием этих соединений на животных и человека, физиологические и биохимические процессы которых во многом сходны. В связи с тем, что между животными имеются существенные видовые различия в интенсивности обмена веществ, активности ферментных систем, чувствительных рецепторов и т.д., исследова-ния проводят на нескольких видах животных, включая кошек, собак, обезьян, которые в филогенетическом отношении стоят ближе к человеку.

Следует отметить, что аналогичная схема проведения лаборатор-ных (экспериментальных) исследований приемлема как для просто-го, так и для сложного лекарственного препарата, в эксперименте с которым планируются обязательные дополнительные биофармацев-тические исследования, подтверждающие оптимальный выбор вида лекарственной формы и ее состава .

Экспериментальное доклиническое изучение нового средства (его фармацевтических, фармакологических и токсикологических свойств) проводится по стандартным унифицированным методи-кам, которые обычно описываются в методических рекомендациях Фармакологического комитета, и должно отвечать требованиям Good Laboratory Practice (GLP) -- Надлежащей лабораторной прак-тики (НЛП).

Доклинические исследования фармакологических веществ по-зволяют разработать схему рациональных испытаний лекарственных препаратов в условиях клиники, повысить их безопасность. Несмот-ря на большую значимость доклинических исследований новых веществ (препаратов), окончательное суждение об их эффективнос-ти и переносимости складывается только после проведения клини-ческих испытаний, а нередко, и после определенного периода их широкого применения в медицинской практике.

Клинические испытания новых лекарственных средств и пре-паратов должны проводиться с максимальным соблюдением тре-бований международного стандарта "Надлежащая клиническая практика" (Good Clinical Practice (GCP)), который регламентиру-ет планирование, проведение (дизайн), мониторинг, длитель-ность, аудит, анализ, отчетность и ведение документации иссле-дования.

При проведении клинических испытаний лекарственных пре-паратов используются специальные термины, в содержание которых вкладывается определенный смысл. Рассмотрим основные термины, принятые GCP.

Клинические испытания -- систематическое изучение исследуемо-го препарата на людях в целях проверки его лечебного действия или выявления нежелательной реакции, а также изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения из организма для опреде-ления его эффективности и безопасности.

Исследуемый продукт -- фармацевтическая форма активного ве-щества или плацебо, изучаемого или используемого для сравнения в клиническом испытании.

Спонсор (заказчик) -- физическое или юридическое лицо, которое принимает на себя ответственность за инициативу, управление и/или финансирование клинических испытаний.

Исследователь -- лицо, ответственное за проведение клини-ческого испытания.

Субъект испытания -- лицо, участвующее в клинических испы-таниях исследуемого продукта.

Гарантия качества клинических испытаний -- комплекс мер, обеспечивающих соответствие проводимых испытаний требованиям GCP, основанных на нормах общей и профессиональной этики, стандартных операционных процедурах и отчетности.

Для проведения клинических испытаний заводом-изготовителем нарабатывается определенное количество препарата, контролирует-ся его качество в соответствии с требованиями, заложенными в проекте ВФС, затем он фасуется, маркируется (указывается "Для клинических испытаний") и направляется в медицинские учрежде-ния. Одновременно с лекарственным препаратом в адрес клиничес-ких баз направляется следующая документация: представление, ре-шение ГНЭЦЛС, программа клинических испытаний и др.

Решение о проведении клинических испытаний с правовой точки зрения и их оправданность в этическом отношении основывается на оценке экспериментальных данных, полученных в опытах на животных. Результаты экспериментальных, фармакологических и токсикологических исследований должны убедительно свидетельст-вовать о целесообразности проведения испытаний нового лекарст-венного препарата на людях.

В соответствии с существующим законодательством клинические испытания нового лекарственного препарата проводятся на боль-ных, страдающих теми заболеваниями, для лечения которых пред-назначено данное лекарство.

Министерством здравоохранения утверждены методические ре-комендации по клиническому изучению новых лекарств, относя-щихся к различным фармакологическим категориям. Они разраба-тываются ведущими учеными медицинских учреждений, обсужда-ются и утверждаются Президиумом ГНЭЦЛС. Применение этих рекомендаций гарантирует безопасность больных и способствует повышению уровня клинических испытаний.

Любое исследование на человеке должно быть хорошо органи-зовано и проводиться под контролем специалистов. Неправильно проведенные испытания признаются неэтичными. В связи с этим большое внимание уделяется планированию клинических испы-таний.

Для того чтобы в работе врачей не проявлялись узкопрофессио-нальные интересы, которые не всегда отвечают интересам больного и общества, а также с целью обеспечения прав человека, во многих странах мира (США, Великобритания, Германия и др.) созданы специальные этические комитеты, призванные контролировать на-учные исследования лекарств на людях. Этический комитет создан и в Украине.

Приняты международные акты об этических аспектах проведения медицинских исследований на людях, например, Нюрнбергский кодекс (1947), в котором отражены вопросы защиты интересов человека, в частности, неприкосновенности его здоровья, а также Хельсинская декларация (1964), содержащая рекомендации для вра-чей по биомедицинским исследованиям на людях. Изложенные в них положения носят рекомендательный характер и в то же время не освобождают от уголовной, гражданской и моральной ответст-венности, предусмотренной законодательствами этих стран.

Медико-правовые основы этой системы гарантируют как без-опасность и своевременное адекватное лечение больных, так и обеспечение общества наиболее эффективными и безопасными лекарствами. Только на основе официальных испытаний, методи-чески верно спланированных, объективно оценивающих состояние больных, а также научно проанализированных экспериментальных данных можно сделать правильные выводы о свойствах новых лекарств.

Программы клинических испытаний для различных фармакоте-рапевтических групп лекарственных препаратов могут значительно отличаться. Однако имеется ряд основных положений, которые всегда отражаются в программе: четкая формулировка целей и задач испытания; определение критериев выбора для испытаний; указание методов распределения больных в испытуемую и контрольную группы; число больных в каждой группе; метод установления эффективных доз лекарственного препарата; длительность и метод проведения испыта-ния контролируемого препарата; указание препарата сравнения и/или плацебо; методы количественной оценки действия используемого препарата (подлежащие регистрации показатели); методы статистичес-кой обработки полученных результатов (рис. 2.3).

Программа клинических испытаний проходит обязательную экс-пертизу в комиссии по вопросам этики.

Участвующие в испытании нового препарата пациенты (добро-вольцы) должны получить информацию о сути и возможных послед-ствиях испытаний, ожидаемой эффективности лекарства, степени риска, заключить договор о страховании жизни и здоровья в поряд-ке, предусмотренном законодательством, а во время испытаний находиться под постоянным наблюдением квалифицированного пер-сонала. В случае возникновения угрозы здоровью или жизни паци-ента, а также по желанию пациента или его законного представите-ля, руководитель клинических испытаний обязан приостановить испытания. Кроме того, клинические испытания приостанавлива-ются в случае отсутствия или недостаточной эффективности лекар-ства, а также нарушения этических норм.

Клиническая апробация генерических препаратов в Украине проводится по программе "Ограниченные клинические испытания" по установлению их биоэквивалентности.

В процессе клинических испытаний лекарства выделяют четыре взаимосвязанные фазы: 1 и 2 -- дорегистрационные; 3 и 4 -- пострегистрационные.

Первая фаза исследования проводятся на ограниченном числе больных (20-50 человек). Цель -- установление переносимости ле-карственного препарата.

Вторая фаза -- на 60-300 больных при наличии основной и контрольной групп и использовании одного или нескольких препара-тов сравнения (эталонов), желательно с одинаковым механизмом действия. Цель -- проведение контролируемого терапевтического (пи-лотного) исследования препарата (определение диапазонов: доза -- режим применения и, если возможно, доза -- эффект) для оптималь-ного обеспечения дальнейших испытаний. Критериями оценки обыч-но служат клинические, лабораторные и инструментальные показатели.

Третья фаза -- на 250-1000 человек и более. Цель -- установить краткосрочный и долгосрочный баланс безопасность -- эффектив-ность лекарственного препарата, определить его общую и относи-тельную терапевтическую ценность; изучить характер встречающих-ся побочных реакций, факторы, изменяющие его действие (взаимо-действие с другими лекарственными препаратами и др.). Испытания должны быть максимально приближенными к предполагаемым ус-ловиям использования данного лекарственного препарата.

Результаты клинического испытания заносятся в индивидуаль-ную стандартную карту каждого больного. В конце испытания полученные результаты суммируются, обрабатываются статисти-чески и оформляются в виде отчета (в соответствии с требованиями ГНЭЦЛС), который заканчивается аргументированными выводами.

Отчет о клинических испытаниях лекарственного препарата на-правляется в ГНЭЦЛС, где подвергается тщательной экспертизе. Ко-нечным результатом экспертизы всех поступивших в ГНЭЦЛС мате-риалов является инструкция по применению лекарственного препара-та, регламентирующая его применение в клинических условиях.

Лекарственный препарат может быть рекомендован к клини-ческому применению в том случае, если он эффективнее известных лекарств аналогичного типа действия; обладает лучшей переносимос-тью по сравнению с известными препаратами (при одинаковой эф-фективности); эффективен при состояниях, когда применение имею-щихся лекарств безуспешно; экономически более выгоден, имеет более простую методику применения или более удобную лекарственную форму; при комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих лекарств, не увеличивая их токсичности.

Четвертая фаза (постмаркетинговая) исследований проводится на 2000 и более человек после разрешения лекарственного препарата к медицинскому применению и промышленному производству (после поступления лекарства в аптеку). Основная цель -- сбор и анализ информации о побочных эффектах, оценка терапевтической цен-ности и стратегии назначения нового лекарственного препарата. Исследования в четвертой фазе осуществляются на основе инфор-мации в инструкции по применению препарата.

При проведении клинических испытаний новых лекарственных препаратов важнейшей задачей является обеспечение их качества. Для достижения этой цели осуществляется мониторинг, аудит и инспекция клинических испытаний.

Мониторинг -- деятельность по контролю, наблюдению и про-верке клинического испытания, осуществляемая монитором. Мони-тор является доверенным лицом организатора клинических испыта-ний (спонсора), на которого возлагается обязанность непосредст-венно контролировать ход исследования (соответствие полученных данных данным протокола, соблюдение этических норм и др.), оказывать помощь исследователю в проведении испытания, обеспе-чивать его связь со спонсором.

Аудит -- независимая проверка клинического испытания, кото-рая проводится службами или лицами, не участвующими в нем.

Аудит может проводиться также представителями государствен-ных органов, отвечающих за регистрацию лекарственных препара-тов в стране. В этих случаях аудит называется инспекцией.

Работая параллельно для достижения единой цели, монитор, аудиторы и официальные инспекции обеспечивают необходимое качество клинических испытаний.

При проведении клинических испытаний с участием большого количества пациентов возникает необходимость в оперативной об-работке результатов исследования. С этой целью корпорацией "Pfizer" разработаны новые методы информатики (компьютерная программа "Q-NET" для обработки базы данных, полученных при исследова-нии препарата "Viagra"), позволяющие ознакомиться в течение суток с результатами клинических испытаний с участием 1450 пациентов, которые проводятся в 155 клинических центрах, нахо-дящихся в различных странах. Создание таких программ позволяет сократить до минимума время продвижения новых препаратов на этапе клинических испытаний.

Таким образом, эффективность и безопасность лекарств гаран-тируется:

· испытаниями в условиях клиники;

· постмаркетинговыми клиническими исследованиями при широ-ком медицинском применении лекарств;

· тщательной экспертизой результатов на всех указанных выше этапах.

Наличие комплексной оценки эффективности и безопасности лекарств и экстраполяции результатов на трех этапах позволяет выявить механизмы возможного побочного действия, уровня ток сичности лекарства, а также разработать наиболее оптимальные схемы его применения.

Вырисовывается перспектива комплексного подхода, основанно-го на оптимальном сочетании принципов биофармации, новейших достижений химических и фармацевтических технологий, с широ-ким привлечением клинического опыта к созданию и производству новых лекарственных препаратов. Такой подход к этой проблеме является качественно новым в фармацевтической практике и, оче-видно, позволит раскрыть новые возможности в сложном процессе создания и использования лекарственных препаратов.

2. Пути совершенствования традиционных лекарств

При разработке новых лекарственных средств с уже известным действием предпринимаются попытки увеличить их специфичность. Так, сальбутанол -- одно из новых бронхорасширяющих средств -- стимулирует р-адренорецепторы в дозах, которые оказывают незна-чительное действие на адренергические рецепторы сердца. Предни-золон является более ценным стероидом, чем кортизон, так как при одинаковом противовоспалительном эффекте он в меньшей степени задерживает соли в организме.

С целью преодоления таких нежелательных свойств лекарствен-ных веществ, как горький или кислый вкус, неприятный запах, раздражающее действие желудочно-кишечного тракта, боль при инъекциях, незначительная абсорбция, медленный или быстрый процессы метаболизма, нестабильность и другие, в фармакотерапии

используются различные модификации лекарственных веществ (био-логическая, физико-химическая, химическая). Для того чтобы пока-зать наличие изменения структуры лекарственного вещества, введен термин "пролекарство", который обозначает химическую модифи-кацию субстанции. В организме это новое соединение подвергается ферментации и высвобождается в виде его немодифицированной формы. В настоящее время за рубежом выпускается более 100 наименований лекарственных препаратов, содержащих антибиоти-ки, стероидные гормоны, простагландины в виде пролекарств.

Особого внимания заслуживают так называемые комбинирован-ные лекарственные препараты, в которых сочетание составных компонентов осуществляется на базе обоснованного научного экс-перимента.

Поскольку патогенез (причина возникновения и развития болез-ненного процесса в организме) вирусных респираторных инфекций представляет собой сложный комплексный процесс, затрагивающий разные участки верхних дыхательных путей, то и противопростудные препараты должны быть комплексными и обладать полифармакоте-рапевтическими эффектами. Другими словами, в комплексный пре-парат должны входить вещества, действующие на различные звенья патогенетической цепи и устранять основные симптомы простудных заболеваний.

Таблетки "Колдрекса" состоят из 500 мг парацетамола, 5 мг фенилэфрина гидрохлорида (метазона), 25 мг кофеина, 20 мг тер-пингидрата, 30 мг кислоты аскорбиновой.

Парацетамол обладает обезболивающим и жаропонижающим дей-ствием, близок по химической структуре к фенацетину и является его активным метаболитом, обусловливающим анальгетический эф-фект. Однако в отличие от фенацетина он не вызывает метгемогло-бинемии, не оказывает токсического действия на канальцевый аппарат почек. Кроме того, в отличие от аспирина парацетамол не обладает ульцерогенным действием, не вызывает желудочно-кишеч-ных кровотечений и может применяться даже больными с язвенной болезнью; в отличие от анальгина не вызывает осложнений со стороны крови в виде гранулоцитопений и гранулоцитоза.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5