Психологические особенности больных шизофренией

Этиология и патогенез шизофрении

Несмотря на достижения мировой психиатрии в области нейробиологии шизофрении и установление некоторых ключевых механизмов действия высокоактивных антипсихотических средств, причины и сущность этого заболевания остаются недостаточно изученными. Поэтому до сих пор не существует не только единой концепции этиологии и патогенеза шизофрении, но и представлений, которые бы разделяли все психиатрические школы.

Исследования этиологии и патогенеза шизофрении начались задолго до выделения ее в качестве самостоятельного заболевания. Их изучали в рамках расстройств, объединенных позднее понятием раннего слабоумия. Они развивались в широком диапазоне -- от психодинамических и антропологических до физиологических, анатомических и генетических аспектов. На первых этапах изучения этиологии и патогенеза шизофрении эти направления были относительно изолированными. Более того, в трактовке природы психических нарушений одни подходы (психодинамические и т. п.) противопоставлялись другим (генетическим, анатомо-физиологическим). Развитие этих подходов основывалось на различных концепциях о сущности психического заболевания, в частности шизофрении (раннего слабоумия). Школа «психиков» рассматривала шизофрению как следствие психической травмы в раннем детском возрасте либо воздействия иных микросоциальных и психогенных факторов. Школа «соматиков» пыталась объяснить механизмы развития шизофренических психозов нарушениями биологических процессов в различных органах и системах организма (мозг, печень, кишечник, железы внутренней секреции и др.). Сложившееся противопоставление психического и соматического не определило их примата в развитии шизофрении. Первичность и вторичность, а также соотношение психических и биологических факторов в патогенезе этого заболевания продолжают занимать исследователей до настоящего времени.

На современном этапе развития психиатрии также могут быть выделены две основные группы теорий этиологии и патогенеза шизофрении -- теории психогенеза и биологические теории. Последние представлены генетической гипотезой, биохимическими (точнее, нейрохимическими) концепциями, дизонтогенетической теорией (теорией нарушения развития мозга) и иммунологическими концепциями, которые обычно объединяют с инфекционно-вирусными гипотезами. Однако все перечисленные теории не являются абсолютно самостоятельными, а многие из них допускают трактовку с позиций иных теоретических представлений и знаний о функции мозга и человеческого организма в целом.

Теории психогенеза шизофрении сегодня все же еще имеют сторонников, продолжающих изучать роль различных психогенных и социальных факторов в возникновении и течении шизофрении. Результатом развития этого направления стало создание ряда моделей этиологии шизофрении. Одной из них является психодинамическая модель, постулирующая в качестве причинного фактора глубокое нарушение интерперсональных взаимоотношений [Sullivan H., 1953]. Разновидностью этой модели можно считать представления, вытекающие из положений фрейдистской школы о подсознательной реакции на интерпсихический конфликт, возникающий в раннем детстве [London N., 1973]. Вторая модель психогенного развития шизофрении - феноменологически-экзистенциальная, предполагающая изменение «существования» больного, его внутреннего мира. Сама болезнь в соответствии с этими представлениями есть не что иное, как «особая» форма существования личности.

Все теории психогенеза шизофрении преимущественно интерпретативны и недостаточно обоснованы научными наблюдениями. Многочисленные попытки представителей соответствующих направлений использовать адекватные теориям психогенеза терапевтические вмешательства (психотерапия и др.) оказались малоэффективными.

Однако проблема психогенеза не исчерпывается упомянутыми концепциями. Последние данные о механизмах реализации влияния стрессовых (в том числе психического стресса) факторов среды, вовлекающих нейротрансмиттерные и нейропептидные системы мозга, открывают новые направления в изучении физиологических основ взаимодействия внешних и внутренних факторов при шизофрении, которые должны определить место психогенных факторов в комплексе многообразных воздействий окружающей среды и их роль в патогенезе заболевания.

Теории психогенеза на протяжении изучения шизофренических психозов не претерпели существенных изменений. В отличие от них биологические концепции в процессе своего развития преломлялись в новых вариантах в соответствии с уровнем не только психиатрических знаний, но и с достижениями смежных и особенно фундаментальных наук. На первый план выдвигались то аутоинтоксикационные теории, первоначальные варианты которых сейчас представляют только исторический интерес, то инфекционные или вирусные, то наследственные и др. концепции.

Среди биологических теорий шизофрении в настоящее время наиболее широкое распространение получили нейротрансмиттерные, особенно дофаминовая, и дизонтогенетическая гипотезы (последняя связана с предположениями о нарушении развития мозга на ранних этапах его развития).

Дофаминовая теория. Эта теория со времени своего появления претерпела некоторые изменения, и сейчас было бы правильнее обозначать ее как нейротрансмиттерную теорию, поскольку были установлены сопряженные изменения различных нейрохимических систем мозга и соответствующих нейротрансмиттеров.

Дофаминовая гипотеза шизофрении была сформулирована в середине 60-х годов. Ее возникновение тесно связано с изучением механизма действия нейролептиков. Большинство исследователей, затрудняясь назвать авторов и год появления гипотезы, начинают ее изложение со ссылки на фармакологические работы A. Carlsson и M. Linquist (1963), в которых в процессе изучения действия хлорпромазина и галоперидола было установлено, что поведенческие эффекты этих препаратов связаны с усилением обмена дофамина. Дофаминовая гипотеза родилась на основе двух групп психофармакологических данных: 1) клинически эффективные нейролептики разных химических групп (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены и др.) обладают общей способностью блокировать постсинаптические дофаминовые D2-рецепторы и имеется корреляция между их клинической эффективностью и выраженностью антагонистического действия по отношению к О2-рецепторам; 2) агонисты дофамина типа амфетамина могут вызывать психозы, имеющие сходство с параноидной шизофренией. В соответствии с дофаминовой гипотезой предполагается, что при этом заболевании имеет место повышение активности дофаминовой системы мозга с увеличением выделения дофамина, усилением дофаминовой нейротрансмиссии и гиперчувствительностью дофаминовых рецепторов, т. е. предполагается, что дофаминовые нейроны находятся в гиперактивном состоянии. H. Y. Meltzer (1980) на основе дофаминовой гипотезы большее место отводит пресинаптическим дофаминовым ауторецепторам, которые регулируют синтез, выделение дофамина и соответственно активность дофаминергических нейронов. Он считает, что дофаминергическая гиперактивность может быть следствием снижения их функции или числа.

Существует предположение, что поражение одних дофаминергических терминалей может привести к компенсаторному усилению функции других дофаминергических структур [Pycock C. Y. et al., 1980]. В соответствии с этим M.Bannon и R. Roth (1983) высказали мнение, что негативные симптомы шизофрении могут быть связаны со снижением активности мезокортикальной части дофаминергической системы, а позитивные -- с гиперактивностью подкорковых дофаминергических структур. Более широко вопросы клинической гетерогенности шизофрении ставит T. J. Crow (1980). Он выделяет два клинико-биохимических типа шизофрении: шизофрению типа I с преобладанием позитивных расстройств, связывая ее с гиперактивностью постсинаптических рецепторов дофаминергической системы и считая, что это определяет эффективность дофаминблокирующих нейролептиков при этом типе, и шизофрению типа II с преобладанием негативных расстройств, которую он связывает с гибелью дофаминергических нейронов, особенно в префронтальной коре и отчасти с повышенной чувствительностью серотониновых рецепторов. Другие исследователи склонны полагать, что во втором случае речь идет о снижении функции дофаминергических структур [Brambilla F. et аl., 1978; Segal D., Janovsky D., 1978].

Ключевым в дофаминовой гипотезе шизофрении является вопрос о состоянии рецепторов дофаминергических нейронов. Первые попытки оценить состояние рецепторов в посмертно взятой мозговой ткани появились в конце 70-х годов с внедрением методов радиолигандного связывания (в качестве лигандов использовались 3Н-галоперидол, 3Н-спиперон и др.), а затем и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), позволяющей визуализировать связывание рецептора с лигандом. Несмотря на достаточно противоречивые результаты, все же в части исследований были получены данные, свидетельствующие о повышении плотности (числа) дофаминовых рецепторов при шизофрении [Snyder S., 1976; Lee Т., Seeman P., 1977, 1978, 1980; Owen F. et al., 1978; Mackey A. et al., 1982; Seeman P. et al., 1984]. Это особенно четко было показано у нелеченых нейролептиками больных.

До сих пор речь шла в основном о дофаминовых D2-рецепторах. Однако ситуация с дофаминовой гипотезой шизофрении оказалась значительно более сложной после появления последней генерации атипичных нейролептиков, к которым относятся клозапин (лепонекс), рисперидон, сульпирид оланзапин, сероквель и др. Как известно, их отличает очень высокая антипсихотическая активность при маловыраженных побочных эффектах, в частности экстрапирамидных. Оказалось, что эти нейролептики связывают не только дофаминовые D2-, D3-, D4-рецепторы, но и серотониновые (5-НТ2) адренергические (1) и даже холинергические и гистаминовые рецепторы [Gerlach J., Peacock L., 1995]. Наиболее отчетливым мультирецепторным действием обладают клозапин, оланзапин и сероквель (последний не действует только на холинергические рецепторы).

Значительно большие трудности представляет изучение соединений отражающих обмен дофамина в биологических жидкостях больных, поскольку разноречивость полученных результатов может быть обусловлена как гетерогенностью самой шизофрении, так и влиянием многочисленных факторов, действующих в организме больного.

Современный вариант дофаминовой гипотезы шизофрении отражает формирование представлений о возможности дисфункции дофаминергической системы и различиях в функциональном состоянии отдельных ее структур. Многие наблюдения свидетельствуют о сочетании снижения функции мезокортикального отдела дофаминергической системы с гиперфункцией ее мезолимбической части [Davis К., 1991]. На ультраструктурном уровне показаны также разнонаправленность изменений синаптических образований в пределах одной структуры и наличие как дистрофических, так и компенсаторных изменений [Уранова НА., 1995].

Приведенные данные о взаимодействии антипсихотических средств с различными рецепторами нейрохимических систем мозга показывают, что дофаминовая гипотеза шизофрении не может рассматриваться изолированно и правильны предположения о существовании общей нейротрансмиттерной теории, в рамках которой возможны тесная связь и сопряженность изменений в отдельных системах, которые еще предстоит изучить. Тем не менее в настоящее время в этой области имеются гипотезы, которые обозначены как серотонинергическая, ГАМКергическая и другие.

Прообразом нейротрансмиттерных гипотез были так называемые ауто-интоксикационные теории. Развитие аутоинтоксикационных теорий было связано с обнаружением в организме больных шизофренией разнообразных (белковых, низкомолекулярных) физиологически активных (токсических) субстанций, дающих нейротропные эффекты [Вартанян М. Е., 1970; Полищук И. А., 1976; Bergen J. et al., 1960; Friedhoff A, Van Winkle E., 1962; Heath R., Leach В., 1962; Heath R. G. et al., 1965; Frohman Ch. et al., 1971, и др.]. В течение последующих 20--30 лет в различных лабораториях мира были выделены из крови, мочи и цереброспинальной жидкости больных шизофренией разные по функциональной активности «токсические» соединения. В одних случаях они подавляли жизнедеятельность биологических объектов, использованных в качестве тест-систем; в других эти соединения более специфично изменяли нейрональную активность изолированных клеток мозговой ткани in vivo и в культуре in vitro; в-третьих они нарушали интегративные формы поведения различных животных и человека [Heath ft et al., 1959, 1962]. Само присутствие токсических факторов в биологических жидкостях больных шизофренией не вызывает сомнений. Однако остается неясным, насколько эти аномальные субстанции причастны к специфическим механизмам патогенеза болезни. Являются ли они первичными элементами биологических нарушений при шизофрении или этот «токсикоз» возникает вследствие нарушения центральных механизмов регуляции метаболизма (т. е. они вторичны по отношению к основному звену в патогенезе болезни)? Ответа на эти вопросы пока нет. В последнее время показано накопление в семьях больных шизофренией родственников с токсическими факторами в биологических жидкостях организма. Более того, распределение родственников, имеющих в биологических жидкостях токсические субстанции, подтверждает существенную роль в их возникновении наследственных факторов, предрасполагающих к развитию шизофрении. Некоторые из обнаруженных аномальных метаболитов стали в дальнейшем использоваться как биологические маркеры при генетических исследованиях.

Существующей в настоящее время дофаминовой теории предшествовали биохимические теории, называвшиеся катехоламиновыми [Hoffer A., Osmond H., Smythies J., 1954; Bourdillon R., Ridges A., 1967; Mandell A., Mandell M., 1969, и др.]. Серотониновая теория входила в группу теорий индоламиновых [Wolley D., Shaw E., 1954; Fleischaker H. et al., 1959; Maituda M. et al., 1960; Himwich H., Brune G,, 1962; Huszak I., Durko I., 1962, и др.]. К этим теориям примыкают концепции, согласно которым развитие шизофрении связывается с нарушением функций энзиматических систем, участвующих в обмене биогенных аминов. Наибольшее внимание привлекают такие ферменты, как МАО, катехоламинтрансфераза (КОМТ), дофамин-|3-гидроксилаза и др. Однако многочисленные попытки установить те или иные отклонения в их содержании или изменения их активности в биологических жидкостях организма при шизофрении привели к противоречивым результатам.

Современные теории в отличие от предшествующих аутоинтоксикационных гипотез отражают изменения прежде всего на уровне мозга, т. е. являются рецепторно-нейрохимическими.

Согласно серотониновой теории, развитие шизофрении обусловлено недостаточностью серотонинергической нейротрансмиссии [Gaddum J. H., 1954; Wooley D. W., Show E., 1954]. Эта гипотеза родилась на основе наблюдений за психотомиметическим действием диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД), который является блокатором серотониновых рецепторов. С серотониновой гипотезой сходна и норадренергическая гипотеза, выдвинутая L. Stein и C. Wise в 1971 г. Они предположили, что в основе шизофрении лежит дегенерация норадренергических нейронов. На появление этой гипотезы в определенной мере повлияли наблюдения за эффектами 6-оксидофамина, который как нейротоксин избирательно поражает норадренергические нейроны. Авторы гипотезы считают, что дефицит норадренергической нейротрансмиссии может объяснить не только возникновение симптомов острой шизофрении, но и развитие дефектных состояний и негативных проявлений болезни (потерю энергетического потенциала, ангедонию и др.). Пока доказательств первичной норадренергической дисфункции при шизофрении не существует. Можно лишь принять во внимание данные о том, что один из наиболее сильных антипсихотических препаратов -- клозапин -- стимулирует норадренергическую активность [Crow Т., 1981].

В последнее время усилился интерес также к глютаминергической системе мозга. Предполагают, что при шизофрении развивается дисфункция этой системы [Reynolds G. P., Cutts AY., 1992; Waziri R., 1996; Liederman E. et al., 1996]. Этот интерес обусловлен прежде всего психотомиметическими эффектами фенциклидина, действие которого связано с влиянием на NMDA-рецепторы. Этому соответствуют наблюдения R. Waziri (1996) и E. Liederman и соавт. (1996), позволившие сделать вывод, что глицин в высоких дозах может вызывать улучшение в состоянии больных шизофренией (особенно в отношении негативных симптомов и в случаях терапевтически резидентного заболевания). Суть в том, что глицин, будучи коагонистом глутаматергической нейротрансмиссии, потенцирует NMDA-рецепторную передачу и одновременно тормозит дофаминергическую нейротрансмиссию.

В литературе существуют предположения о связи шизофрении с гипоактивностью ГАМКергической системы мозга. Однако J. Garbutt и D. Van Kammen (1983), проанализировав соответствующие материалы, отметили что, несмотря на способность ГАМК тормозить функцию дофаминергических нейронов, пока нет ни биохимических, ни фармакологических доказательств в отношении роли ГАМК в патогенезе этого заболевания. В работах нашло отражение также стремление связать дофаминовую гипотезу шизофрении с представлениями о патогенетической роли при этом заболевании нейропептидов, в частности эндорфинов. Существуют предположения о роли в генезе шизофрении как избытка опиоидных пептидов [Bloom F. E. et al., 1976], так и недостатка их [Jacquet Y. E., Marks N., 1976]. M. J. Iadarola и соавт. (1991) обратили внимание на наличие ряда веществ нейропептидной природы в дофаминергических нейронах. Исследуя черную субстанцию в посмертно взятом мозге в случаях шизофрении, они выявили в ней повышенное содержание проэнкефалинового пептида. Авторы сделали вывод, что увеличение синтеза пептидов может обусловливать дофаминергическую гиперактивность. Аналогичная ситуация сложилась с простагландиновой гипотезой шизофрении [Faldberg W., 1976], которая постулирует патогенетическую роль избыточного синтеза простагландинов при шизофрении. В то же время D. Horrobin (1977, 1979) предполагает, что при этом заболевании имеется простагландиновая недостаточность.

Следует рассмотреть и одну из современных аутоинтоксикационных теорий -- гипотезу свободных радикалов [Cadet I. L., Lohr I. B., 1987]. В основе ее лежит представление о гиперпродукции дофамина в некоторых структурах мозга с усилением дофаминового обмена, приводящим к образованию высокотоксичных свободных радикалов, способных вызвать повреждение нейронов, хотя известно, что свободные радикалы возникают в процессе обмена и многих других веществ, прежде всего липидов (перекисное окисление липидов) [Reddy R. D., Yao J. K., 1995].

Иммунологические гипотезы шизофрении основываются на представлениях об аутоиммунных процессах, т. е. на способности организма вырабатывать антитела к антигенам собственных тканей (в частности, к тканям мозга, который является одним из забарьерных органов).

Первоначально механизм развития болезни связывался с выработкой в организме больных антител против мозговых антигенов (противомозговых антител), доказательства существования которых в крови и спинномозговой жидкости при шизофрении были получены многими авторами [Семенов С. Ф. и др., 1961, 1973; Коляскина Г. И., 1972, 1979; Lehmann-Facius H., 1937, 1939; Fessel W., 1961; Heath R. et al., 1967]. В дальнейшем по мере развития представлений о механизмах аутоиммунных реакций внимание исследователей было сосредоточено на изучении особенностей клеточного иммунитета. Было установлено, что при шизофрении существуют два генетически детерминированных нарушения -- наличие антитимоцитарных антител и снижение функции Т-лимфоцитов супрессоров. Эти нарушения могут рассматриваться как факторы риска развития этого заболевания [Коляскина Г. И. и др., 1997]. Изменение иммунологического гомеостаза, обусловленное снижением регулирующей функции системы Т-лимфоцитов супрессоров, приводит к активации гуморального иммунитета, результатом которого является образование антител к различным компонентам нервной ткани (мозгоспецифическим белкам, рецепторам, нейротрансмиттерам и др.) и гаптенам (в том числе к лекарственным веществам). Полученные на этом пути результаты позволяют надеяться на его плодотворность в понимании роли иммунологических нарушений для патогенеза болезни. Но в целом в настоящее время отмечается тенденция говорить не об иммунологической гипотезе шизофрении, а об иммунологическом компоненте патогенеза этого заболевания.

Теория нарушения развития мозга (дизонтогенетическая). Эта теория, обозначаемая в англоязычной литературе емким понятием «neurodevelopment-mental theory», занимает все более и более заметное место в современных представлениях об этиологии и патогенезе шизофрении. Хотя идея о нарушении развития мозга при шизофрении и не нова, тем не менее соответствующие представления получили особое развитие в последние два десятилетия на основе данных КТ о существовании структурной патологии мозга на макроскопическом уровне, с одной стороны, и достижений в области компьютеризированной морфометрии субклеточных структур, позволяющих изучать межклеточные связи и их перестройки, с другой.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5