Логимакс в терапии больных артериальной гипертонией

Высвобождение пилюль метопролола

и субстанции фелодипина

по мере размывания геля

Полимерная мембрана

Ядрышко метопролола

Проникновение желудочных

соков через мембрану

Растворенный метопролол

Высвобождение раствора препарата через мембрану

3.2. МЕТОПРОЛОЛ

Более 95% оральной дозы стандартной лекарственной формы метопролола всасывается из желудочно-кишечного тракта; вследствие активной первой фазы метаболизма лишь 50% дозы является системно доступной. С другой стороны, системная доступность лекарственной формы метопролола с контролируемым высвобождением активного вещества примерно на 20-30% ниже, чем у стандартной лекарственной формы.

Это связано с более активным предсистемным расщеплением метопролола печенью, который медленно высвобождается из лекарственной формы с контролируемым высвобождением активного вещества. Как и в случае с фелодипином ЕR, лекарственная форма с контролируемым высвобождением метопролола обладает более низким Сmах и более длительным t mах, чем стандартная лекарственная форма. Совместный с лекарством прием пищи оказывает минимальное воздействие на фармакокинетическую картину лекарственной формы с контролируемым высвобождением метопролола. Vd метопролола составляет 6 л/кг; примерно 12% препарата связывается с сывороточным альбумином [6].

Метопролол активно преобразуется в ходе обмена веществ, в первую очередь по трем основным окислительным путями, с получением 4 метаболитов, не обладающих заметной фармакологической активностью. Лишь 5% орально введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде [6, 21].

3.3 КОНТРОЛИРУЕМОЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ФЕЛОДИПИНА, МЕТОПРОЛОЛА И КОМБИНАЦИИ ФЕЛОДИПИН/МЕТОПРОЛОЛА

Постоянное высвобождение индивидуальных компонентов из комбинированной таблетки гарантирует, что терапевтические концентрации как фелодипина, так и метопролола, сохраняются в организме в течение 24 часов после приема препарата [9,19].

Хотя оба компонента проявляют идентичные профили скорости высвобождения, в первые несколько часов после введения препарата высвобождение метопролола из комбинированной лекарственной формы происходит медленнее [19]. Высвобождение лекарства из комбинированной таблетки не зависит от кислотности желудка. Пища оказывает незначительное влияние на биодоступность лекарственной формы с фиксированным высвобождением доз [19].

Фелодипин и метопролол обладают сходными фармакокинетическими профилями как при введении в виде монопрепарата с контролируемым высвобождением активного вещества, так и в виде комбинации фиксированных доз (табл. 5). Коэффициент максимального размаха был рассчитан для фелодипина и метопролола (принимаемых вместе) у пациентов с легкой и средней формой гипертензии. Он составлял 84 и 65% для САД и ДАД, соответственно, указывая на то, что 84 и 65% максимального антигипертензивного эффекта сохраняется в конце курса лечения [9, 22]. Эти значения повышают минимальный коэффициент размаха на 50%, рекомендуемый Министерством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США для антигипертензивных препаратов, принимаемых один раз в день [23].

Таблица 5. Среднее значение фармакокинетических параметров после многократного приема добровольцами (п=12) дневной дозы фелодипина ЕR 10мг, метопролола СR/ZОК 100мг и фелодипин/метопролола 10/100мг добровольцами (п=12) [19].

	Cmax (нмоль/л)	Cmin (нмоль/л)	ППК (нмоль хчас/л)
Фелодипин
Фелодипин ER	7,9	2,0	93*
Фелодипин/метопролол	8,8	2,2	105
Метопролол
Метопролол CR/ZOK	159	95	2949*
Фелодипин/метопролол	169	89	3363
ППК = площадь под кривой зависимости концентрации от времени; Сmax=максимальная концентрация в плазме; С min =минимальная концентрация в плазме; CR/ZOK =контролируемое высвобождение/кинетика нулевого порядка; ER =пролонгированное высвобождение; *р>0,05 в сравнении с фелодипин/метопрололом.

4. Фармакоэкономические характеристики

Ретроспективный фармакоэкономический анализ, проведенный в Швеции, (см. показатели эффективности в табл. 6) показал, что для лечения легкой и средней формы эссенциальной гипертензии фелодипин/метопролол более экономически выгоден, чем эналаприл [44]. Общая стоимость (средняя стоимость препарата + медицинское обслуживание на пациента) 6-ти недельного курса была примерно одинаковой в обеих группах [2379 шведских крон для фелодипин/ метопролола и 2360 шведских крон для эналаприла; в ценах 1997г.]. Однако, в расчете на снижение АД на 1 мм рт. ст. (198 шв. крон/мм рт. ст. по сравнению с 328 шв. крон/мм рт. ст.) и на число пациентов, которым удалось добиться необходимого уровня ДАД (<90 мм рт. ст.) [3776 шв. крон по сравнению с 5756 шв. крон на пациента] лечение фелодипин/ метопрололом оказалось более экономически выгодным, чем лечение эналаприлом [44].

5. Режим дозирования и прием препарата

Фелодипин/метопролол выпускается в таблетках по 5/50 и 10/100мг соответственно. Лечение следует начинать с дозировки 5/50 мг один раз в день по утрам и при необходимости увеличить до 10/100 мг в день. Таблетки следует глотать целиком, их нельзя делить или разжевывать [49].

Таблица . Обзор клинических испытаний по сравнению антигипертензивной эффективности лекарственных форм с контролируемым высвобождением фелодипина и метопролола, принимаемых в виде комбинации фиксированных доз, с аналогичными лекарственными формами, принимаемыми в виде отдельных компонентов, а также с другими антигипертензивными агентами при лечении эссенциальной гипертензии легкой и средней тяжести

Ссылка	Длительность исследования, недель	N	Препарат	Дозировка (мг/день)	САД/ДАД
					Исход	Окончание лечения
Сравнение лекарственных форм с контролируемым высвобождением фелодипина (ФЕЛ) и метопролола (МЕТ), принимаемых в виде комбинации фиксированных доз, с аналогичными лекарственными формами, принимаемыми в виде отдельных компонентов (ФЕЛ и МЕТ)
[34]	12	58	ФЕЛ/МЕТ ФЕЛ МЕТ	5/50 - 10/100 5 -10 50 - 100	172/104	153/89 159**/93** 163++/94++
[35]	12	48	ФЕЛ/МЕТ ФЕЛ МЕТ	10/100 10 100	163/103 164/102 163/103	144/89 150**/91** 152+/94+
[36]	12	59	ФЕЛ/МЕТ ФЕЛ МЕТ	5/50 5 50	176/105 172/104 170/102	147/88 154++/92++ 150++/90++
Сравнение с другими антигипертензивными анентами
[37]	8	58 59	ФЕЛ/МЕТ эналаприл	5/50 - 10/100 10 - 20	166/100 163/101	146/88 152***/94***
[38]	8	54	ФЕЛ/МЕТ Капторил+гидрохлортиазид	5/50 - 10/100 25-50 + 25	164/102 164/101	138/85 143*/88*
[29]	8	58	ФЕЛ/МЕТ Нифедипин ПД/атенолол	5/50 20/50	164/100 164/99	146/85 149/89*
[39]	12	321 321 304	ФЕЛ/МЕТ Эналаприл Плацебо	5/50 - 10/100 10 - 20	158/101 158/101 157/101	141/86 146***/92*** 150***/93***
[40]	6	125	ФЕЛ/МЕТ Амлодипин	5/50 5	165/102 162/102	144/89 14789

Примечание: ПД - пролонгированного действия, *р0,05, **р0,01, ***р0,001, +р0,0002, ++р0,0001 относительно фелодипина/метопролола

7. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ

Антигипертензивная эффективность монотерапии фелодипином ЕR или метопрололом CR/ZOK хорошо известна. Совместная терапия традиционными таблетками фелодипина и/или метопролола, принимаемыми дважды в день, также доказала свою эффективность для пациентов с гипертензией (включая пациентов старшего возраста), не реагирующих или частично реагирующих на монотерапию [10, 24-28].

Не смотря на некоторую гетерогенность критерия во всех исследованиях по оценке терапевтического эффекта фелодипин/метопролола, среднее значение ДАД на начальной стадии было идентичным. Во всех, кроме одного [29], исследованиях [включавшего 4-х недельный период активного подготовительного лечения (атенололом)], проводилась предварительная 4-х недельная подготовка плацебо. Контроль АД определялся как снижение ДАД до <90 мм рт. ст.; ответ на лечение определялся как ДАД <90 мм рт. ст. и/или снижение ДАД на >10 мм рт. ст. В большинстве исследований проводилась оценка достаточного числа пациентов (>50 на группу) в соответствующих временных пределах. В двух ранних исследованиях [30, 31] был взят недостаточный для получения значимых результатов временной интервал и, за исключением долгосрочных результатов лечения в дальнейшем эти данные рассматриваться не будут [31].

На основании ранних исследований по подбору доз [32] фелодипин и метопролол обычно назначают в начальных дозировках по 5 и 50мг/день и иногда увеличивают дозировки до 10 и 100мг/день, соответственно.

Предварительные данные исследования большой группы пациентов указывают на то, что фелодипин/метопролол эффективен для больных с недостаточно пролеченной гипертензией [недостаточная регуляция АД (п=1350) или проявление побочных эффектов (п=193)]. Комбинированная терапия вызвала АД-ответ на лечение (согласно данному выше определению) у 84,4% пациентов [33].

7.1. ДВОЙНОЕ СЛЕПОЕ СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

В двойном слепом, рандомизированном, перекрестном исследовании, в котором участвовало 58 больных гипертензией с диастолическим артериальным давлением 100 мм рт. ст. Логимакс (фелодипин/метопролол, 5/50-10/100 мг), фелодипин (5-10 мг) и метопролол (50-100 мг) назначали один раз в день, измерение артериального давления проводили через 24 часа после приема препарата для оценки эффективности в интервале между приемами [34]. Если через 6 недель не удавалось достигнуть целевого уровня диастолического артериального давления (90 мм рт. ст.), дозы препарата удваивали.

Были обнаружены статистически значимые изменения артериального давления при приеме Логимакса и фелодипина или метопролола (-5,6/-3,1 и -10,2/-4,4 мм рт. ст., соответственно), с большей степенью снижения давления при лечении Логимаксом. Реакция артериального давления (определяемая как диастолическое артериальное давление 90 мм рт. ст. и/или его снижение на 10мм рт. ст. в положении лежа), была отмечена через- 12 недель терапии у 90% пациентов, принимавших Логимакс, по сравнению с 71% пациентов, принимавших фелодипин, и 64%, принимавших метопролол. Нормализация артериального давления (диастолическое артериальное давление в положении лежа 90 мм рт. ст.) была достигнута в процессе лечения Логимаксом у 71% пациентов. Из 22% пациентов, чье артериальное давление регулировалось в недостаточной степени при монотерапии фелодипином или метопрололом, Логимакс помог 13-ти (59%), а, у 9 пациентов регуляции давления не удалось добиться ни одним из препаратов. Более того, увеличение доз при лечении Логимаксом потребовались меньшему числу пациентов (45%), чем при лечении фелодипином (60%) или метопрололом (67%). Все терапевтические схемы хорошо переносились пациентами.

Данное исследование показывает, что Логимакс обладает большей антигипертензивной эффективностью и способностью регулировать артериальное давление без ухудшения переносимости для большего числа пациентов, чем соответствующая терапия монопрепаратами. Таким образом, Логимакс увеличивает успешность лечения артериальной гипертонии.

Во всех сравнительных исследованиях фелодипин/метопролола (табл. 6) комбинированный препарат оказался существенно более эффективным, чем плацебо [39] или каждый компонент в отдельности при монотерапии (в тех же дозировках, как и соответствующий компонент в комбинации фиксированных доз) [34 - 36].

По сравнению с другими антигипертензивными курсами лечение фелодипин/метопрололом снижает ДАД значительно в большей степени, чем монотерапия эналаприлом [37, 39], каптоприлом + гидрохлоротиазидом [38] и нифедипин/атенололом [29], но не в большей степени, чем амлодипин [40]. Степень снижения САД при комбинированной терапии существенно выше, чем при лечении эналаприлом и каптоприлом + гидрохлоротиазидом, но не выше, чем при лечении нифедипин/атенололом или амлодипином. (табл. 6). Процентное соотношение пациентов, которым удалось добиться регуляции давления при лечении фелодипин/метопрололом в сравнении с каптоприлом+гидрохлортиазидом или нифедипин/атенололом, было сходным, но существенно большим, чем при лечении эналаприлом. (табл. 6).

В обоих исследованиях, где сравнивался фелодипин/метопролол с эналаприлом, проводился подбор дозирования с увеличением дозировок препаратов в тех случаях, когда не удавалось добиться регуляции АД (согласно данному выше определению). Это требовалось в три раза меньшему числу пациентов при приеме фелодипин/метопролола (38% [39] и 40% [37]), чем при приеме эналаприла (61%) [37,39].

Следует отметить исследование, проведенное немецкими учеными (German Multicentre Study Group). Это исследование показало, что реакция на лечение Логимаксом наблюдалась у 98% пациентов, по сравнению с 79% и 82%, принимавшими фелодипин и метопролол, соответственно [19].

Компоненты Логимакса объединены в новую уникальную систему высвобождения активного вещества, обеспечивающую 24-часовую эффективность и снижающую вероятность зависимых от максимальной концентрации препарата в плазме побочных эффектов. Во всех исследованиях по оценке Логимакса измерения артериального давления проводили через 24 часа после приема препарата. Эти измерения показывают, что Логимакс, принимаемый один раз в день, сохраняет свою эффективность в интервале между приемами препарата.

7.1.1. 24-часовой амбулаторный мониторинг

Воздействие фелодипин/метопролола при 24-часовом амбулаторном мониторинге АД сравнивали с аналогичным воздействием амлодипина при двойном слепом исследовании со случайной выборкой [40]. Демографические подробности, значение АД, измеренное амбулаторно, на начальной стадии и в конце курса лечения представлены в таблице 6. Не смотря на то, что существенного различия в последнем параметре между двумя методами лечения не отмечено, степень снижения АД, измеренного в амбулаторных условиях, при применении фелодипин/метопролола была выше, чем при лечении амлодипином. Среднее значения суточного снижения АД после 6-недельной терапии составляло 14,4/9,5мм рт. ст. в группе, получавшей фелодипин/метопролол, по сравнению с 8,9/5,5мм рт. ст. в группе, получавшей амлодипин (р<0,001); в обоих исследованиях суточный ритм АД сохранялся [40].

7.2. ДОЛГОСРОЧНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ЗА ПАЦИЕНТАМИ

Пациенты, подвергшиеся фазе двойного слепого теста в 3 исследованиях [34, 35, 38] (раздел 7.1.), наблюдались в течение 1 - 2 лет (табл.7). Данные этих наблюдений показали, что оптимальный антигипертензивный эффект терапии фелодипин/метопрололом обычно достигается на первом месяце лечения и процент пациентов, у которых удалось добиться регуляции АД, превышал 90% (табл.7).

Во всех долгосрочных исследованиях допускалось увеличение дозировок в случае недостаточной регуляции АД. В конце курса регуляция АД достигалась у 49-70% пациентов приемом фелодипин/метопролола в самых низких дозировках; 23-30% - понадобилось увеличение дозировок и 7-25% пациентов при отсутствии противопоказаний [31, 41] проводилась дополнительная терапия гидрохлортиазидом (12,5-25мг/день).

Таблица 7. Краткий обзор клинических испытаний по оценке

долгосрочной антигипертензивной эффективности фелодипин/метопролола (ФЕЛ/МЕТ) для пациентов с легкой и средней формой эссенциальной гипертензии

Ссылка	Схема исследования (длительность)	К-во исследуемых пациентов	Дозировка (мг/день)	САД/ДАДa в положении лежа	Ответ на лечение (%)в
				в начале лечения	в конце лечения
Веrgеr и др. [31]	nb (1 год)	178	ФЕЛ/МЕТ 5-10/50-100d	165e/101e	149e+/89	79
Hosie и др. [41 f]	nb (1 год) nb (2 года)	122 53	ФЕЛ/МЕТ 5-10/50-100d ФЕЛ/МЕТ 5-10/50-100d	163/103 163/104	139**/86** 136**/84**	95 94
Klein и др. [42 g]	nb (1 год)	162	ФЕЛ/МЕТ 5-10/50-100d	172/105	139**/85**	98

Страницы: 1, 2, 3, 4